《Drug Resistance Updates》：Stabilin-1+ lipid-associated macrophages promote lung adenocarcinoma liver metastasis and osimertinib resistance through impairing macrophage phagocytosis via SIRPα-CD47 axis
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肺腺癌（LUAD）肝转移及奥希替尼耐药中STAB1+脂质相关巨噬细胞通过抑制SIRPα-CD47轴介导吞噬功能，单细胞测序首次发现该亚群在肝转移中富集并驱动耐药。
王琪|周 Juli|李雪飞|赵超|程磊|王莉|陈建英|陈畅|李春宇|苏春霞
上海肺科医院综合肿瘤中心，同济大学，同济大学医学院肿瘤研究所，中国上海200433
摘要
目的
脂质相关巨噬细胞是一类特殊的巨噬细胞亚群，在癌症进展和治疗抵抗中起着关键作用。然而，脂质相关巨噬细胞在肺腺癌（LUAD）中的功能影响仍不甚明了。本研究旨在探讨脂质相关巨噬细胞在LUAD肝转移及对第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）奥西美替尼（osimertinib）抵抗中的作用及其机制。
方法
我们对原发性LUAD患者和LUAD肝转移患者的肺肿瘤组织进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），发现了一种新的STAB1+脂质相关巨噬细胞亚群。在体外和体内实验中评估了STAB1+脂质相关巨噬细胞对LUAD肝转移和奥西美替尼抵抗的影响。我们建立了体外共培养系统来研究LUAD细胞与脂质相关巨噬细胞之间的相互作用，并通过RNA-seq、Luminex多因子检测、Co-IP以及体内实验分析了相关机制。
结果
与原发性肿瘤相比，肝转移LUAD肿瘤中的STAB1+脂质相关巨噬细胞亚群更为丰富。这种脂质相关巨噬细胞亚群具有更强的从肿瘤中摄取脂质和积累脂滴的能力。研究发现，由肝转移LUAD细胞分泌的C-X-C基序配体12（CXCL12）趋化因子负责招募循环单核细胞，并促使它们分化为STAB1+脂质相关巨噬细胞。STAB1过表达通过上调信号调节蛋白α（SIRPα）-CD47的“不要吃我”信号通路，抑制了巨噬细胞对死亡肿瘤细胞的吞噬作用。在肿瘤异种移植模型中，抑制STAB1+脂质相关巨噬细胞有效抑制了LUAD的奥西美替尼抵抗和肝转移。
结论
我们的研究表明，STAB1+脂质相关巨噬细胞通过SIRPα-CD47轴抑制巨噬细胞的吞噬功能，从而促进LUAD的肝转移和奥西美替尼抵抗，为未来的研究和治疗开发提供了新的方向。
引言
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，每年导致约180万人死亡（Bray等人，2024年）。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的80%–85%，而肺腺癌（LUAD）是最常见的NSCLC亚型（Chen等人，2022年；Thai等人，2021年；Wang等人，2025b年）。尽管诊断和治疗的进步显著改善了LUAD患者的预后，但复发和转移仍然是常见问题（Hu等人，2023年；Park等人，2023年；Wang等人，2025a年）。因此，克服复发和转移的挑战对于改善LUAD患者的预后至关重要。与其他大多数癌症类型的转移不同，LUAD的转移通常发生在疾病早期。由于肝脏血液供应丰富，成为LUAD转移的常见部位（Zhang等人，2025年）。LUAD的治疗目标是缩小已建立的病灶并防止高风险患者的转移。奥西美替尼是一种不可逆的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），适用于携带EGFR突变的IV期NSCLC患者。在FLAURA试验之后，奥西美替尼已被广泛用于一线治疗（Soria等人，2018年）。然而，奥西美替尼的耐药性不可避免地会出现，限制了其治疗效果。
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在癌症中发挥多种作用，使其成为癌症治疗的重要靶点（Ma等人，2022年）。TAMs的多样功能凸显了它们的异质性。单细胞测序技术提高了我们对TAMs分子多样性的理解（Coulton等人，2024年；Li等人，2024a年；Lin等人，2024年）。脂质代谢在塑造肿瘤微环境（TME）中起着关键作用，尤其是通过影响巨噬细胞的功能。脂质相关巨噬细胞是一类特殊的巨噬细胞亚群，它们高度表达与脂质相关的基因，并具有丰富的脂质代谢和氧化磷酸化通路（Xu等人，2024年）。作为吞噬细胞，脂质相关巨噬细胞在多种代谢紊乱中具有处理脂质的能力。此外，它们在多种癌症类型中都有发现，如乳腺癌（Liu等人，2022年；Timperi等人，2022年）、肺癌（Li等人，2024b年；Wu等人，2023年）、胃癌（Sathe等人，2020年；Zhang等人，2019年）、结直肠癌（Mulder等人，2021年）、肝癌（Sharma等人，2020年）和胰腺癌（Zhang等人，2023年）。TAMs的分化和激活需要增加脂质积累和代谢重编程（Su等人，2020年）。此外，摄取肿瘤细胞衍生的脂质有助于维持TAMs的存活并诱导其促肿瘤功能（Di Conza等人，2021年）。在患有EGFR突变NSCLC并伴有软脑膜转移的患者脑脊液中，发现了一种名为RNASE1_M的脂质相关巨噬细胞亚群，该亚群可驱动奥西美替尼抵抗和软脑膜转移（Li等人，2024b年）。在肺癌患者的恶性胸腔积液中也发现了免疫抑制性脂质相关巨噬细胞（Wu等人，2023年）。携带两种脂质受体（LGALS3和TREM2）的脂质相关巨噬细胞在乳腺肿瘤小鼠的肺部显著增多，而在无肿瘤对照组的转移性肺部则较少，这些巨噬细胞的吞噬能力受损（Huggins等人，2021年）。然而，脂质相关巨噬细胞在NSCLC转移和奥西美替尼抵抗中的具体功能仍有待研究。
Stabilin-1（STAB1）是一种多功能清道夫受体，主要由组织巨噬细胞和窦状内皮细胞表达（Karikoski等人，2014年；Manta等人，2022年；Rantakari等人，2016年）。在慢性炎症和肿瘤发生过程中，巨噬细胞和不同类型的内皮细胞都会表达STAB1（Karikoski等人，2014年；Manta等人，2022年；Rantakari等人，2016年）。STAB1主要参与两种细胞内运输途径：受体介导的内吞作用以及内体区室与跨高尔基网络之间的穿梭（Kzhyshkowska等人，2006a年）。STAB1的配体主要包括乙酰化低密度脂蛋白（acLDL）（Silva-Bermudez等人，2021年）、氧化LDL（oxLDL）（Nahon等人，2019年）、丙二醛-LDL（MDA-LDL）（Rantakari等人，2016年）、富含半胱氨酸的分泌蛋白（SPARC）（Kzhyshkowska等人，2006b年）、与stabilin-1相互作用的几丁质酶样蛋白（SI-CLP）（Meng等人，2010年）和胎盘乳蛋白（Kzhyshkowska等人，2008年）。在先前的研究中，根据STAB1的表达定义了一类巨噬细胞亚群，这类巨噬细胞在慢性肝损伤期间可维持组织稳态并防止纤维化（Rantakari等人，2016年）。迄今为止，STAB1在LUAD中的表达和生物学功能仍不明确。
在本研究中，我们对原发性LUAD患者和LUAD肝转移患者的LUAD组织样本进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），首次发现了一种新的STAB1+脂质相关巨噬细胞亚群。这种脂质相关巨噬细胞亚群同时存在于原发性LUAD患者和LUAD肝转移患者的LUAD TME中，在具有肝转移的LUAD TME中更为丰富。进一步分析表明，STAB1+脂质相关巨噬细胞通过上调信号调节蛋白α（SIRPα）-CD47轴抑制巨噬细胞的吞噬功能，从而促进LUAD的肝转移和奥西美替尼抵抗。总体而言，我们的研究将STAB1+脂质相关巨噬细胞确定为治疗具有肝转移和奥西美替尼抵抗的LUAD患者的有希望的治疗靶点。
患者和样本
所有人类受试者的研究均获得了上海肺科医院伦理委员会的批准（L25-580-1），并遵循赫尔辛基伦理指南进行。所有患者均提供了书面知情同意书，同意样本收集和数据分析。LUAD活检组织和患者血浆样本是在2020年1月至2023年1月期间，在上海肺科医院对原发性LUAD患者和LUAD肝转移患者初次诊断时获得的。
原发性LUAD和肝转移LUAD TME的单细胞图谱
为了研究有无肝转移的LUAD病变（MT vs. Non_MT）的TME差异，我们从原发性LUAD患者（n=3）和LUAD肝转移患者（n=3）中收集了LUAD组织样本进行scRNA-seq分析（图1A, B）。经过质量控制后，共有67,424个细胞被纳入聚类分析（图1C）。根据经典标记物，共鉴定出九种细胞类型：上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、壁细胞、B细胞、浆细胞、T细胞
讨论
由原发肿瘤中的癌细胞亚群扩散引起的转移是癌症相关死亡的主要原因，约占所有癌症相关死亡的90%（Gerstberger等人，2023年；Sivanand等人，2024年）。肝脏是癌症转移的常见部位，NSCLC的肝转移与治疗反应不佳相关（Yu等人，2021年；Zhang等人，2025年）。因此，开发针对具有肝转移的LUAD患者的新治疗靶点至关重要。
结论
总体而言，我们的发现揭示了STAB1+脂质相关巨噬细胞诱导的LUAD肝转移和奥西美替尼抵抗的新分子机制，并强调了将STAB1+脂质相关巨噬细胞作为LUAD的巨噬细胞特异性治疗靶点的重要性（图10）。
伦理批准和参与同意
每位患者均提供了书面知情同意书，同意临床样本的收集。研究方案获得了上海肺科医院伦理委员会的批准（L25-580-1）。动物实验也获得了上海肺科医院动物伦理委员会的批准（L25-580-1）。
资助
本研究得到了中国国家重点研发计划（2023YFC2508602）和上海肺科医院研究医师人才计划（LYRC202409）的支持。
CRediT作者贡献声明
周 Juli：撰写——原始稿件、项目管理、数据管理、概念构思。王琪：撰写——原始稿件、监督、资金获取、数据管理、概念构思。苏春霞：撰写——审稿与编辑、项目管理、资金获取、概念构思。李春宇：撰写——审稿与编辑、验证、概念构思。陈畅：撰写——审稿与编辑、验证、概念构思。陈建英：监督。王莉：数据可视化利益冲突声明
作者没有需要披露的相关财务或非财务利益。
