癫痫综合征对癌症共病的影响

《Epilepsy & Behavior》：Influence of epilepsy syndrome on cancer comorbidity

癫痫综合征与癌症关联性研究显示，Idiopathic Generalized Epilepsies（IGE）患者4.9%患癌以内分泌肿瘤为主，Mesial Temporal Lobe Epilepsy with Hippocampal Sclerosis（MTLE-HS）患者12.9%患癌以B细胞系血液肿瘤为主，经年龄调整后风险差异消失，但肿瘤类型差异显著，提示遗传易感性与神经炎症机制的协同作用，长期使用钠通道阻滞剂者出现皮肤鳞状细胞癌。

　　

Lénia Silva | Joana Lopes | Vanessa Oliveira | Raquel Sam?es | Carolina Lemos | Bárbara Leal | Jo?o Chaves

葡萄牙波尔图Santo António地方卫生单位神经科

摘要

特定癫痫综合征与癌症之间的关系尚不清楚。本研究旨在分析特发性全身性癫痫（IGE）和伴有海马硬化的内侧颞叶癫痫（MTLE-HS）成人患者的癌症发病率及其模式。我们回顾性研究了2016年至2023年间在一家三级癫痫诊所随访的719名成人患者（471名IGE患者；248名MTLE-HS患者）。数据包括人口统计学信息、癫痫特征、抗癫痫药物（ASM）使用情况以及肿瘤病史（排除了颅内肿瘤）。IGE患者中癌症的发生率为4.9%，MTLE-HS患者中为12.9%（p < 0.001）；然而，在年龄校正后这种差异消失了。IGE患者中内分泌肿瘤更为常见（p = 0.031），而MTLE-HS患者中主要表现为B细胞系的血液系统恶性肿瘤（p = 0.033）。五名患者（1名IGE患者；4名MTLE-HS患者）在长期使用钠通道阻滞剂治疗后发展为皮肤鳞状细胞癌。我们的发现揭示了不同癫痫综合征与癌症类型之间的特定关联，这可能反映了共同的遗传易感性，以及潜在的免疫通路失调。了解这些关系有助于理解病理生理机制，并为预防这些患者的癌症并发症提供指导。

引言

大约50%的癫痫成人患者至少有一种合并症[1]。最近的学术观点认为，这些合并症是由于癫痫与多种疾病之间存在共同的风险因素以及单向或双向的病理生理关系[1],[2]。虽然传统研究主要关注神经精神方面的合并症，如抑郁、焦虑和认知障碍，但近年来也开始关注非神经系统方面的合并症[1],[2],[3]。其中，癫痫与癌症之间的关联日益受到关注。这种关联非常复杂，目前仍存在争议，因为癌症可能会影响患者的生活质量并影响预后。目前尚不清楚癫痫是否会增加癌症风险，或者抗癫痫药物（ASM）是否会影响癌症的发生或预防。早期的实验和临床研究曾对ASM的致癌性提出质疑：苯巴比妥和苯妥英在啮齿动物中引发了肿瘤，但由于方法学限制、数据不足以及研究结果相互矛盾，人类数据尚无定论[4],[5],[6],[7],[8]。最近的研究表明，丙戊酸（VPA）通过抑制肿瘤生长、促进细胞分化和凋亡具有潜在的抗肿瘤作用，这提示其在癌症治疗和预防中可能发挥作用[4],[5]。 尽管癌症患者发生癫痫的风险增加，但癫痫与癌症风险升高之间的因果关系尚未得到证实[7],[8]。脑肿瘤是一个例外，无论是恶性肿瘤还是良性肿瘤都会增加癫痫的风险[9]。某些遗传性癌症综合征（如结节性硬化症）患者同时伴有癫痫和早期肿瘤。然而，目前尚不清楚癫痫本身是否会导致癌症作为合并症的发生。新兴研究表明，癫痫与全身免疫失调之间存在双向相互作用；癫痫是否改变了免疫反应，还是反映了患者原本就存在的免疫脆弱性，仍不确定[2]。最新证据还表明，癫痫和癌症可能涉及共同的生物学机制，包括神经炎症、免疫失调和细胞信号传导的改变。这引发了另一个问题：特定的癫痫综合征是否也会影响患者的癌症风险？基于此，我们旨在描述两种主要癫痫综合征（特发性全身性癫痫（IGE）和伴有海马硬化的内侧颞叶癫痫（MTLE-HS）患者的癌症类型及其分布，以识别特定于综合征的癌症模式。这项描述性研究旨在为未来的机制研究和流行病学研究提供基础。

方法

我们进行了一项回顾性观察性研究，研究对象为2016年1月至2023年12月期间在葡萄牙波尔图一家专门治疗难治性癫痫的转诊中心接受治疗的连续确诊为IGE或MTLE-HS的成人患者。由于缺乏适合的外部对照组数据，本研究未纳入非癫痫患者进行比较。研究中考虑了年龄等因素。

结果

共纳入719名患者：471名IGE患者和248名MTLE-HS患者。IGE患者的平均年龄低于MTLE-HS患者（35.8 ± 14.3岁 vs 51.3 ± 12.5岁，p < 0.001），性别（女性占59.9% vs 54.8%，p = 0.222）和癫痫发作年龄（14.6 ± 12.3岁 vs 13.0 ± 7.1岁，p = 0.061）方面没有差异。MTLE-HS患者中药物难治性癫痫的比例更高（191例（75.6%）vs 132例（26.3%，p < 0.001）。

在IGE患者中，有23人（4.9%）患有癌症，其中4人患有两种不同的癌症类型。

IGE和MTLE-HS患者的癌症类型差异

鉴于癫痫和癌症都源于遗传和环境因素的复杂相互作用，我们研究了特定癫痫综合征是否会影响癌症的发展。

尽管MTLE-HS患者的癌症发病率高于IGE患者，但在年龄校正后这种差异消失了（年龄是已知的癌症独立风险因素[15]）。然而，IGE和MTLE-HS患者中肿瘤类型的差异表明两者存在特定的生物学机制。

结论

我们观察到两种癫痫综合征中癌症类型的分布存在显著差异，这可能反映了不同的潜在癫痫发病机制：IGE患者可能主要具有共同的遗传易感性，而MTLE-HS可能与神经炎症通路的获得性失调有关。MTLE-HS患者中B细胞系血液系统恶性肿瘤的高发可能与神经免疫功能障碍、炎症驱动的肿瘤发生以及多种因素的共同作用有关。

患者知情同意声明

鉴于本研究的回顾性设计和数据匿名化收集方式，伦理委员会免除了患者签署知情同意书的要求。

其他来源材料的复制许可

本研究未复制任何先前发表的材料。

伦理批准声明

本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则，并获得了葡萄牙波尔图Santo António地方卫生单位的伦理委员会批准。

资金声明

本研究未获得任何公共部门、商业机构或非营利组织的资助。

CRediT作者贡献声明

Lénia Silva：撰写初稿、进行研究、进行数据分析、构建研究概念。

Joana Lopes：进行研究、进行数据分析、整理数据。 Vanessa Oliveira：撰写文本、进行审稿和编辑、协助研究。 Raquel Sam?es：撰写文本、进行审稿和编辑、验证研究结果。 Carolina Lemos：撰写文本、进行审稿和编辑、验证研究结果、进行数据分析。 Bárbara Leal：撰写文本、进行审稿和编辑、验证研究结果、进行数据分析。 Jo?o Chaves：撰写初稿、监督研究过程、进行研究、进行数据分析。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

作者衷心感谢Joel Freitas博士、Jo?o Lopes博士、Jo?o Ramalheira博士和Joana Fonte博士对本研究的宝贵贡献。