《European Journal of Medicinal Chemistry》：Proline, a privileged fragment in drug design: advances and future perspectives
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本文系统综述了2020-2025年间216个含脯氨酸生物活性分子及58个已上市药物，分析其取代模式（单-多取代）和环结构（螺环、 fused环等），揭示脯氨酸作为 privileged 框架在优化药物结合亲和力、选择性和代谢稳定性的关键作用，并总结N1和C6位修饰为核心策略，为新型药物设计提供参考。
李婷婷|刘丽荣|葛恭辉|郭帅|张旭|周贤峰|刘佳瑶|梁静伟|孟凡浩|张廷健
中国医科大学药学院/小分子靶向抗肿瘤药物研发重点实验室，中国沈阳市北部新区普和路77号，110122
摘要
脯氨酸是一种具有吡咯烷环结构的独特环状α-氨基酸，在调节肽类和小分子药物的构象特性和生物活性方面起着关键作用。其独特的空间和电子特性在药物设计中得到了广泛的应用，有助于提高结合亲和力、受体选择性和代谢稳定性。脯氨酸有六个潜在的化学修饰位点（N1、C2、C3、C4、C5和C6），基于脯氨酸的结构支持多种单取代、双取代、三取代、螺环或融合环的构型。在这篇综述中，我们系统地总结了过去五年（2020年至2025年）发表的216种含有脯氨酸的生物活性分子，阐明了研究进展和最新趋势，并根据它们的取代模式和环结构进行了分类。此外，还提供了58种含有脯氨酸片段的市场化小分子药物（包括化学药物和小肽）的全面总结。本综述突出了脯氨酸在药物发现中的多功能性，旨在为基于脯氨酸框架的新药合理设计提供灵感。
引言
脯氨酸是一种天然的α-氨基酸，具有独特的吡咯烷环结构，这种结构对肽的主链构象施加了约束，并显著影响分子的总体结构[1]，[2]。与其他氨基酸不同，脯氨酸的仲胺部分使其具有刚性的环状构象，限制了其φ角并降低了构象灵活性[3]。这一独特性质使脯氨酸成为药物化学中的重要结构单元，通过空间定向和相互作用特异性来调节药物分子的药效学和药代动力学特性[4]，[5]。
近年来，由于其多样的取代潜力和多功能支架特性，脯氨酸及其衍生物在药物发现中受到了广泛关注[6]，[7]。脯氨酸有六个潜在的化学修饰位点（N1、C2、C3、C4、C5和C6），基于脯氨酸的结构支持多种单取代、双取代、三取代、螺环、融合环和大环构型。这些修饰有助于药物化学家精细调节物理化学性质，如溶解度、渗透性和代谢稳定性，同时提高对生物靶点的结合亲和力和选择性[8]，[9]，[10]。值得注意的是，基于脯氨酸的药物已在包括心血管疾病（例如卡托普利）[11]、传染病（例如克林霉素）[12]、病毒感染（例如用于COVID-19的尼马特雷韦）[13]和癌症（例如阿佩利斯布）[14]在内的多个治疗领域成功应用于临床。特别是在过去五年中，至少有六种脯氨酸类似物（例如尼马特雷韦、特罗菲内肽、达尼科潘、特利普瑞辛、雷扎夫京和磷酸克林霉素）成功上市。这些含有脯氨酸的药物展示了脯氨酸在结构和功能上的多样性，以及在现代药物治疗中的巨大潜力。
2024年6月，Kubyshkin等人发表了一篇关于脯氨酸类似物的综述，系统总结了这一结构家族现有的化学、物理化学和生物化学知识。然而，该综述对脯氨酸在药物设计中的应用覆盖有限，在“5. 药物中的脯氨酸类似物”部分仅讨论了65种生物活性分子[15]。同年11月，同一研究团队发表了第二篇综述，专门探讨了脯氨酸作为药物设计构建块的作用，但其范围仅限于几种化学类型，包括氟脯氨酸、α-甲基脯氨酸、双环脯氨酸和氨基脯氨酸[7]。几乎与此同时，我们也独立开展了这项研究。本研究采用基于脯氨酸修饰位点和环系统的分类方法，提供了过去五年（2020年至2025年）报道的含有脯氨酸的生物活性分子的更系统、更全面的概述，以阐明研究进展和最新趋势。同时，本文还全面总结了所有含有脯氨酸片段的市场化小分子药物（包括化学药物和小肽）。通过结构分析和文献回顾，本研究旨在加深对脯氨酸衍生物的结构-活性关系（SAR）的理解，并促进以脯氨酸为中心的药物开发创新。
部分摘要
脯氨酸衍生物
在过去五年中，共报道了195种脯氨酸衍生物（分子量<800）和21种含有脯氨酸的小肽（分子量<2000 Da）。通过针对目标结合和药代动力学的合理设计，这些化合物在肿瘤学、传染病、神经保护、炎症、代谢紊乱和抗纤维化干预等多个治疗领域展现了有希望且多样的药理活性。
含有脯氨酸片段的市场化小分子药物
根据我们的统计，目前已有58种含有脯氨酸的小分子药物成功应用于临床。根据结构特征，我们将它们分为两类：化学药物和小肽。
脯氨酸在药物设计中的多功能应用
作为药物化学中的重要支架，脯氨酸的价值远不止提供结构多样性。通过总结现有衍生物和上市药物的设计策略，本节将说明脯氨酸在优化药物性质和克服开发瓶颈方面的核心作用。总结
由于其独特的环结构和多位点可修饰性，脯氨酸已成为药物设计中的关键片段。脯氨酸有六个可修饰位点（N1、C2、C3、C4、C5、C6），可以生成多种分子构型，包括单取代、双取代、三取代和螺环/融合环衍生物。这种结构灵活性为精细调节分子构象、靶点亲和力和药代动力学特性提供了宝贵机会。
展望
在过去五年中报道的含有脯氨酸的化合物中，双取代衍生物是数量最多的类别（77种，占39.5%），在上市药物中也占最高比例（25种，占43.1%）。这表明在基于脯氨酸的药物设计中，利用脯氨酸作为连接片段，在N1和C6位点进行衍生化以构建具有特定结构/构象要求的活性分子是一种关键策略。
作者贡献声明
梁静伟：撰写、审稿与编辑、监督。刘佳瑶：可视化、软件处理、数据管理。周贤峰：可视化、软件处理、资源管理。张旭：可视化、软件处理、资源管理。孟凡浩：撰写、审稿与编辑、监督。张廷健：撰写、审稿与编辑、验证、监督。郭帅：验证、形式分析、数据管理。葛恭辉：验证、形式分析、概念构建。刘丽荣：研究、数据管理。
利益冲突
所有作者声明没有可能与本文内容相关的潜在利益冲突。作者在本文讨论的任何材料中均无财务或专利利益。
作者贡献
李婷婷构思并起草了手稿，进行了文献检索并整合了现有证据。刘丽荣参与了概念框架的构建，参与了撰写和编辑工作，并在整个审稿过程中提供了关键意见，特别是在系统综述方面具有专业知识。葛恭辉和郭帅协助了格式化和参考文献管理。张旭、周贤峰和刘佳瑶协助了数据组织和与MOE的对接工作。数据可用性声明
由于本综述文章未生成任何数据集，因此不适用数据共享。资助
本工作得到了国家自然科学基金（资助编号：82273785和82474134）；教育部热带医学创新与转化工程研究中心的2025年开放研究项目；以及海南省热带草药研究与开发重点实验室（资助编号：TMIT2025Y08）的资助；还有海南省院士创新平台的专项研究基金（资助编号：YSPTZX202409）的支持。利益冲突声明
? 作者声明没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。
