《Free Radical Biology and Medicine》：Mitsugumin 53 Protects Against Smoke Inhalation Lung Injury via Suppressing the Proinflammatory Response in a Rat Model
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烟雾诱导急性肺损伤（SI-ALI）模型中，重组人Mitsugumin 53（rhMG53）单次静脉给药显著改善肺氧合（6小时PaO2从62.67±15.81升至75.83±12.16 mmHg，P<0.01），24小时恢复至基线水平（87.17 mmHg），并降低病理损伤评分（0.60±0.17 vs 0.37±0.05，P<0.01）。机制研究显示rhMG53通过抑制NLRP3炎症小体蛋白表达（qPCR和Western blot验证）和下调促炎基因转录，减少中性粒细胞浸润。本研究为烟雾肺损伤治疗提供了新策略。
Daniel Z. Aziz|C.Chase Binion|Xiaoliang Wang|Hai Xu|Skylar C. Rodgers|David C. Gillis|Benjamin T. Ledford|Robin Siletzky|Xinyu Zhou|Nick D. Tsihlis|Jianjie Ma|Chuanxi Cai|Melina R. Kibbe
美国弗吉尼亚大学外科系，夏洛茨维尔，VA
摘要（250字）
目的
本研究探讨了重组人Mitsugumin 53（rhMG53）在烟雾诱导的急性肺损伤（SI-ALI）啮齿动物模型中的治疗潜力。我们假设rhMG53的给药可以改善肺功能并减轻SI-ALI后的炎症。
方法
Sprague Dawley大鼠（每组6-9只，体重300-400克）接受烟雾吸入或假手术处理。暴露于烟雾的大鼠接受静脉注射rhMG53或生理盐水。在烟雾吸入后0小时、2小时、6小时和24小时分别检测动脉血气。24小时时采集肺组织，通过组织病理学、免疫荧光、批量RNA测序和Western blot进行分析。
结果
烟雾暴露6小时后，生理盐水处理组的大鼠氧分压降低，而rhMG53处理组显著改善（62.67±15.81 vs 75.83±12.16 mmHg，P<.01）。24小时后，生理盐水处理组仍然明显缺氧（79.33 mmHg，P<.01），而rhMG53处理组恢复到基线水平（87.17 mmHg），氧合程度显著高于生理盐水组（P=0.0503）。暴露于烟雾的生理盐水处理组整体组织病理学评分升高，而rhMG53处理组则有所降低（0.60±0.17 vs 0.37±0.05，P<.01）。基因本体分析显示rhMG53抑制了烟雾诱导的炎症反应通路的上调。qPCR和Western blot证实，rhMG53显著抑制了暴露于烟雾的生理盐水处理大鼠肺中促炎基因的诱导和NLRP3炎性小体的表达升高。
结论
本研究为rhMG53作为SI-ALI的治疗候选物提供了临床前证据。rhMG53改善了氧合情况，减少了中性粒细胞炎症，并抑制了NLRP3炎性小体的激活。需要在多种急性肺损伤（ALI）模型中进行进一步研究，以明确rhMG53的治疗范围和转化潜力。
部分内容
引言
烟雾诱导的急性肺损伤（SI-ALI）是一种严重的临床并发症，会导致发病率增加，并使死亡率上升四倍。1, 2 目前的治疗方法主要是支持性治疗，SI-ALI可能发展为急性呼吸窘迫综合征。3, 4 野火活动的增加加剧了这一临床负担。2024年，全球约有1亿人暴露在野火烟雾中，气候变化导致野火频率上升。
动物研究批准
所有动物实验均按照弗吉尼亚大学动物护理和使用委员会的批准方案进行，并符合《NIH实验室动物护理和使用指南：第八版》的要求。18
程序细节
详见附录E1。
数据和统计分析
使用Prism软件（版本10.4.2，GraphPad；加利福尼亚州圣地亚哥）进行统计分析。采用方差分析（ANOVA）比较不同处理组。样本量基于先前的初步数据通过功效分析确定。
rhMG53的给药改善了烟雾诱导的低氧血症并减少了组织病理损伤
烟雾吸入损伤后，2小时时生理盐水组（图1A，P<.0001）和rhMG53组（P<.001）的氧分压（PaO2）显著降低，而未受伤的假手术组的PaO2在整个时间点保持稳定。6小时后，生理盐水组的PaO2仍然较低，而rhMG53处理组的PaO2显著升高（62.67±15.81 vs 75.83±12.16，P<.01）。rhMG53处理组的PaO2
讨论
我们发现，在烟雾吸入后2小时单次静脉注射rhMG53可以改善呼吸功能并保护肺结构。rhMG53的保护作用与广泛的促炎基因转录抑制以及NLRP3炎性小体mRNA和蛋白水平的下调有关。这些结果表明，rhMG53可能通过调节先天免疫途径成为SI-ALI的有希望的治疗候选物。
结论
总之，本研究为rhMG53作为SI-ALI的治疗候选物提供了临床前证据。该疗法通过显著改善氧合情况、减少中性粒细胞浸润和抑制NLRP3炎性小体蛋白水平，展示了调节SI-ALI急性炎症的潜力。鉴于目前烟雾吸入损伤的临床治疗缺乏针对性干预措施，主要依赖于支持性治疗，
作者贡献声明
Benjamin Ledford：撰写 – 审稿与编辑，研究。
Robin Siletzky：撰写 – 审稿与编辑，项目管理，研究。
Xinyu Zhou：撰写 – 审稿与编辑，研究，概念构思。
Nick Tsihlis：撰写 – 审稿与编辑，初稿撰写，可视化，验证，监督，资源协调，项目管理，方法学研究，资金获取，正式数据分析，数据管理，概念构思。
Xiaoliang Wang：撰写 – 审稿与
披露
J.M.是TRIM-edicine, Inc.的创始人，这是一家开发MG53用于再生医学应用的大学衍生生物技术公司。其他作者均无利益冲突。
资助声明
本工作得到了
NIH的资助，包括R01EY036243、R01AG072430和R01AG071676（资助给J.M.），R01HL157215（资助给J.M.和CC），以及
AHA的资助（编号22TPA946258，资助给CC）。
致谢
作者感谢Deb Hepp女士在准备手稿提交过程中的帮助。本研究使用了弗吉尼亚大学医学院空间生物学核心设施中的Zeiss Axio Observer 7显微镜（RRID:SCR_023281）。
