综述：抗生素佐剂的临床前药代动力学与药效学

《ACS Infectious Diseases》：Preclinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Antibiotic Adjuvants

本综述系统性地阐述了抗生素佐剂（特别是β-内酰胺酶抑制剂）的临床前药代动力学/药效学（PK/PD）研究方法与最新进展。面对日益严峻的抗菌素耐药性（AMR）危机，该文指出，联合使用无内在抗菌活性的佐剂以恢复现有抗生素疗效的策略极具前景。文章重点解析了传统基于MIC的PK/PD指数不适用于佐剂评价的困境，并深入探讨了基于阈值浓度（CT）和瞬时MIC（MICi）等创新PK/PD参数的分析框架。同时，全面梳理了已临床批准及在研的各类佐剂（如DBO类、硼酸类）及其PK/PD特征，为优化此类组合疗法的剂量方案、加速其临床转化提供了关键理论与实验依据。

　　

I. 引言

抗菌素耐药性（AMR）已成为21世纪全球健康的重大威胁，导致每年数以百万计的死亡并带来沉重的社会经济负担。新抗生素研发管线枯竭，使得“抗生素佐剂”策略受到广泛关注。这类化合物本身无或仅有微弱抗菌活性，但可通过克服耐药机制，恢复或增强其伴侣抗生素的疗效。其中，β-内酰胺酶抑制剂（BLI）是目前唯一成功应用于临床的佐剂类别，与β-内酰胺类抗生素联用，有效对抗产酶耐药菌。

在新药开发中，药代动力学/药效学（PK/PD）分析是连接临床前研究与临床应用的关键桥梁，用于指导临床试验中最佳给药方案的设计。然而，由于抗生素佐剂缺乏内在抗菌活性，传统的基于最低抑菌浓度（MIC）的PK/PD指数（如fAUC/MIC、fC_max/MIC、fT_>MIC）并不适用于表征其PK/PD关系。本文旨在综述抗生素佐剂的临床前PK/PD研究原则、模型与方法，并以BLI为重点，探讨适用于佐剂的修正PK/PD参数（如基于C_T或MIC_i），并汇总目前已临床批准及在研的各类佐剂及其PK/PD数据。

II. 新型抗菌剂研发中的PK/PD关系原则

抗菌药物的PK/PD关系主要描述药物浓度与抗菌效果之间的关系，其核心是确定最能预测疗效的PK/PD指数。传统上，通过剂量范围探索和剂量分次给药研究，在小鼠感染模型（如中性粒细胞减少小鼠大腿或肺部感染模型）中评估fAUC/MIC、fC_max/MIC和fT_>MIC这三个指数与抗菌效果（通常以感染部位菌落形成单位CFU的对数减少量衡量）的相关性。通过拟合S型E_max模型并比较决定系数（R²），可确定最佳的PK/PD指数，并进一步计算出达到特定疗效目标（如细菌生长抑制、1-log₁₀杀灭）所需的PK/PD靶值。

MIC三个指数的概念。">

III. PK/PD感染模型

PK/PD研究可在体外或体内模型中进行。体外模型主要包括单室模型（如恒化器）和双室模型（如中空纤维感染模型，HFIM）。恒化器可模拟药物的一级消除，但存在细菌被洗脱、实验周期短等问题。HFIM将细菌限制在纤维毛细管外空间，避免了洗脱，可模拟更长时间的治疗和耐药性演化，更适合研究消除半衰期短的药物，但成本较高。

体内模型，特别是小鼠感染模型，能更全面地反映宿主-病原体相互作用及感染部位的生理病理环境，是临床前PK/PD分析的金标准。最常用的是中性粒细胞减少小鼠大腿感染模型和肺部感染模型。通过环磷酰胺预处理小鼠诱导中性粒细胞减少，可以最小化免疫系统对细菌清除的影响，从而更纯粹地评价药物的内在抗菌活性。

IV. 抗生素佐剂的PK/PD分析

分析抗生素佐剂的PK/PD关系更具挑战性，需考虑以下关键因素：

1. 1.
   菌株选择：应选择其耐药性能被佐剂逆转的菌株，例如用于BLI PK/PD分析的菌株应为通过产生β-内酰胺酶耐药的菌株。
2. 2.
   抗生素伴侣及其背景给药方案：需使用一个固定的、能模拟人用剂量下暴露情况的抗生素伴侣给药方案作为“背景”。通常通过剂量滴定实验，选择能允许细菌最大或次最大生长的最高抗生素剂量作为背景方案。
3. 3.
   PK研究：必须同时测定佐剂与抗生素伴侣单独及联合给药时的PK参数，以评估可能的PK相互作用。
4. 4.
   PK/PD驱动指数：传统MIC-based指数不适用。目前主要采用两种修正框架：
   • •
     阈值浓度（C_T）：假设佐剂浓度达到或超过某个阈值时，才能有效增强伴侣抗生素的活性。由此衍生出%fT > C_T、fAUC/C_T、fC_max/C_T等指数。C_T可通过实验确定，例如通过绘制不同C_T值对应的%fT > C_T与疗效的关系，选择R²最高的C_T。
   • •
     瞬时MIC（MIC_i）：考虑到佐剂浓度波动会导致伴侣抗生素的MIC随之动态变化。通过棋盘法建立佐剂浓度与抗生素MIC的关系曲线，再结合佐剂的PK曲线，计算出随时间变化的MIC_i，然后基于抗生素浓度超过MIC_i的时间（%fT > MIC_i）来评估疗效。该方法更灵活，但需要更复杂的建模。

2 μg/mL (a)、fAUC (b)、fCmax (c)的关系。数据显示%fT > CT是指示恩美唑巴坦疗效的最佳PK/PD指数。">

V. 抗生素佐剂——应对AMR的多功能策略

抗生素佐剂可分为直接阻断细菌耐药机制的I类佐剂（如BLI、外膜透化剂、外排泵抑制剂）和靶向宿主过程、调节免疫细胞功能的II类佐剂。目前临床成功应用的均为BLI。

V.I. 已临床批准的抗生素佐剂

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  克拉维酸、他唑巴坦、舒巴坦：早期的不可逆自杀性抑制剂，主要抑制A类ESBL。他唑巴坦与哌拉西林、头孢洛扎的联合已广泛使用。PK/PD分析表明，他唑巴坦的疗效与%fT > C_T相关，C_T值在0.05-2 mg/L间变化，取决于细菌产酶水平。
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  阿维巴坦：首个获批的二氮杂双环辛烷类可逆性BLI，与头孢他啶、氨曲南联用。其PK/PD指数亦为%fT > C_T，C_T多为1 mg/L（与头孢他啶联用）或2-2.5 mg/L（与氨曲南联用）。
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  雷利巴坦、法硼巴坦、恩美唑巴坦：分别为DBO类、环硼酸类、青霉烷砜类BLI。雷利巴坦（与亚胺培南联用）和法硼巴坦（与美罗培南联用）的PK/PD指数为fAUC/MIC（在固定佐剂浓度下的抗生素MIC）。恩美唑巴坦（与头孢吡肟联用）则为%fT > 2 μg/mL。
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  度洛巴坦：最新批准的DBO类BLI，与舒巴坦联用治疗鲍曼不动杆菌感染。其PK/PD指数为fAUC/MIC（在4 μg/mL度洛巴坦存在下的舒巴坦MIC）。

V.II. 处于临床研发阶段的抗生素佐剂

众多新型BLI正在临床研发中，旨在克服更广泛的耐药酶，特别是金属β-内酰胺酶。

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  坦尼硼巴坦、齐鲁硼巴坦、KSP-1007：新型环硼酸类超广谱BLI，能抑制A、C、D类及部分B类（如NDM、VIM）酶。坦尼硼巴坦（与头孢吡肟联用）的PK/PD指数为fAUC/MIC。
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  齐德巴坦、那昔巴坦、伏诺巴坦、ETX0282：DBO类BLI，部分（如齐德巴坦、ETX0282）兼具抑制PBP2的抗菌活性。那昔巴坦（与头孢吡肟、氨曲南联用）采用MIC_i框架进行分析。伏诺巴坦（与亚胺培南联用）的PK/PD指数为（%fT > 1 mg/L）/MIC。

此外，其他作用机制的小分子佐剂也在研发中，如多粘菌素B衍生物SPR741（通过扰动细菌外膜增强其他抗生素渗透），以及用于结核病治疗的乙硫异烟胺佐剂Alpibectir等。

结论

抗生素佐剂为代表的新型联合治疗策略，为应对AMR危机带来了新希望。建立并标准化适用于这类无内在活性化合物的PK/PD评价体系，是推动其从实验室走向临床的核心环节。基于C_T和MIC_i的创新PK/PD参数，为量化佐剂的贡献、优化其与抗生素伴侣的联合给药方案提供了科学工具。随着更多广谱、强效的佐剂进入临床研发，深入理解其PK/PD特性，将对于设计合理临床试验、最大化疗效、延缓耐药产生至关重要。