综合多组学分析揭示，GPD1L介导的甘油磷脂代谢紊乱会促进肺腺癌的发展

《Respiratory Research》：Integrated multi-omics analysis reveals GPD1L-mediated dysregulation of glycerophospholipid metabolism facilitates the progression of lung adenocarcinoma

肺腺癌早期病变中GPD1L介导的甘油磷脂代谢失调促进GGO结节进展，通过稳定HIF-1α增强缺氧抗性，并抑制AKT磷酸化导致GPX4表达下调，该代谢轴与患者预后相关，提示GPX4/NRF2通路可能成为治疗靶点。

　　

摘要

背景

随着低剂量计算机断层扫描（LDCT）的广泛应用，越来越多早期肺腺癌（LUAD）以磨玻璃样混浊（GGO）结节的形式被检测出来。然而，从GGO进展为实性结节过程中涉及的代谢紊乱机制仍不甚清楚。在本研究中，我们探讨了GPD1L介导的甘油磷脂代谢紊乱在这一转变过程中的重要性，并探索了潜在的治疗靶点。

方法

我们对肺腺癌进行了多组学分析，包括批量RNA测序、全外显子组测序、代谢组学和单细胞RNA测序数据。我们进行了大量实验来验证GPD1L的作用以及潜在的治疗靶点GPX4。还进行了 rescue 测验以进一步阐明其机制。

结果

多组学分析表明，GPD1L介导的甘油磷脂代谢紊乱在GGO向实性结节转变过程中起着关键作用。在肺腺癌细胞系中敲低GPD1L会促进肿瘤进展，并减弱HIF-1α的降解，从而增强肿瘤对缺氧和凋亡的抵抗力。代谢组学、转录组学及体外实验进一步证实，GPD1L下调会通过减少AKT磷酸化来抑制GPX4的表达。此外，GPD1L的表达与较差的预后相关，可能作为免疫治疗的潜在生物标志物。

结论

GPD1L介导的甘油磷脂代谢紊乱通过稳定HIF-1α来促进肺腺癌的进展。同时，GPX4的表达通过AKT/NRF2/GPX4通路下调，这提示其可能是一个潜在的治疗靶点。