对血管平滑肌细胞表型转化的多组学整合研究发现了特发性肺动脉高压的新生物标志物

《Respiratory Research》：Multi-omics integration study of vascular smooth muscle cell phenotypic conversion identified novel biomarkers in idiopathic pulmonary arterial hypertension

IPAH的VSMC表型转换机制研究通过整合单细胞测序与机器学习，揭示了合同性、增殖性和合成性三种VSMC亚群及其去分化轨迹，发现POSTN和CCDC80是关键调控基因，构建的VPCS评分系统可显著提高诊断准确性。

　　

摘要

背景

特发性肺动脉高压（IPAH）是一种进行性、高死亡率的疾病，部分原因在于血管重塑的异常。血管平滑肌细胞（VSMCs）的表型转化与此过程有关，但IPAH中的细胞异质性和调控机制尚未完全明确。

方法

我们将IPAH和对照组肺样本的scRNA-seq数据集与IPAH患者的批量RNA-seq数据以及MCT诱导的大鼠IPAH模型数据整合在一起，应用扩散图降维、伪时间推断、CellChat和机器学习方法来鉴定表型转化的调控基因（PCRGs）。候选基因在独立队列中进行了验证，并在缺氧诱导的人类PASMCs中进行了功能测试。

结果

单细胞分析确定了三个VSMC群体：收缩型、增殖型和合成型，并重建了它们的去分化轨迹。40个PCRGs与主要的扩散图成分相关，其中POSTN和CCDC80作为枢纽基因在大鼠和人类IPAH队列中表达上调。缺氧可诱导这些基因在PASMCs中的表达，而siRNA敲低实验减弱了缺氧驱动的增殖和迁移。一个整合了这些生物标志物和临床变量的多变量VSMC表型转化特征（VPCS）在验证数据集中显示出强大的诊断区分能力。

结论

我们采用基于高维数据集的、以VSMC为中心的综合方法，描绘了IPAH中的动态状态转换，确定了CCDC80和POSTN作为候选调控因子和生物标志物，并为优先选择治疗靶点提供了实用的框架。