解读儿童期发病的斯蒂尔病的肺部风险：免疫遗传学决定因素及其对风险分层的意义

《Respiratory Research》：Decoding pulmonary risk in childhood-onset still’s disease: immunogenetic determinants and implications for risk stratification

sJIA-LD严重异质性高，早期发病、MAS复发及IL-6、CXCL9、HLA-DRB1*15、miR-223/146a等免疫遗传标志物是主要风险因素。IL-1/IL-6抑制剂治疗可能加重炎症，需结合多组学数据优化靶向治疗和早期筛查策略。

　　

肺部受累是系统性幼年特发性关节炎（sJIA，现称为Still病）的一种严重且日益被重视的并发症，该并发症导致了发病率和死亡率的增加。尽管其病理生理机制尚未完全明了，但已确定了一些风险因素，包括疾病发作年龄较早（<2岁）、巨噬细胞活化综合征（MAS）的反复发作——这是一种威胁生命的sJIA并发症，也是疾病侵袭性的标志——以及多种免疫和遗传生物标志物[1]。从表型上看，sJIA相关肺病（sJIA-LD）涵盖了广泛的临床谱系，从无症状病例或轻微的呼吸系统表现到严重的肺部并发症，如肺动脉高压和急性呼吸衰竭。尽管治疗手段不断丰富，包括生物制剂类改性疾病抗风湿药（bDMARDs），但仍有一部分患者对治疗反应不佳，这凸显了研究导致肺组织炎症损伤的独特病理生理机制的必要性[2。

sJIA-LD患者在使用白细胞介素（IL）-1和IL-6抑制剂治疗期间更容易出现不良呼吸系统结局（这种并发症与药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DReSS）相关[3）；然而，越来越多的数据表明，肺病主要反映了疾病的固有严重程度，而非药物的直接毒性。由于大多数sJIA患者都接受了IL-1和/或IL-6阻断治疗，因此很难明确肺病与药物之间的因果关系。因此，bDMARDs更有可能调节或揭示由细胞因子和趋化因子介导的免疫网络失调所引发的已存在的肺部病变。先天免疫系统的持续激活表现为促炎细胞因子（如IL-1、IL-6、IL-18、干扰素γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（TNF）/肿瘤坏死因子β（淋巴毒素α，LTα））的过度产生，同时伴随着异常的趋化因子信号传导——尤其是C-X-C基序趋化因子配体9（CXCL9）、CXCL10、C-C基序趋化因子配体2（CCL2，也称为单核细胞趋化蛋白1（MCP-1））和CCL4（也称为巨噬细胞炎症蛋白1β（MIP-1β））——这些因素促进了巨噬细胞和T淋巴细胞在肺微环境中的募集和活化[4, 5]（表1）。IL-6、IL-8和IL-18水平的升高与全身炎症密切相关，而特定的趋化因子谱则能更准确地预测肺部受累情况。从临床角度来看，特定免疫介质（尤其是CXCL9、可溶性白细胞介素-2受体（sIL-2R）、MCP-1/3和基质金属蛋白酶7（MMP-7）的可重复检测结果为早期风险分层提供了可能[2, 5, 6]。CXCL9和sIL-2R是IFN-γ活性以及T细胞和巨噬细胞持续活化的有力指标，这些过程在MAS和sJIA-LD中起着核心作用[6]。此外，MCP-1和MCP-3反映了单核细胞的募集和组织浸润增加，从而导致肺部特异性炎症[5]。同时，MMP-7和生长分化因子15（GDF-15）可作为上皮损伤和组织重塑的标志物，从而揭示了免疫失调向结构性肺损伤的转变[7, 8]。在这一背景下，CCL18和转化生长因子β（TGF-β）与纤维化相关，而CXCL10则表明T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）向肺部的迁移增加[4, 7]（表1）。最近的研究显示，sJIA-LD患者的循环中sIL-2R、IL-12p70、GDF-15、TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）、CCL11、CCL17、CXCL9、MCP-1、MCP-3、MMP-7和IL-18的水平显著升高，而IL-23和CCL25的水平则高于无肺部受累的sJIA患者[9）。这些发现表明，sJIA-LD的免疫特征具有生物学上的独特性，是由IFN驱动的，并且涉及巨噬细胞的活化。

表1 具有临床价值的免疫学、遗传学和表观遗传学生物标志物，用于sJIA相关肺病（sJIA-LD）的早期诊断、风险分层和监测

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遗传易感性进一步调节这一过程，特定的人类白细胞抗原（HLA）II类等位基因起着重要作用。特别是HLA-DRβ 1*15（HLA-DRB1*15），在约83%的sJIA-LD患者中存在，它与异常的抗原呈递和免疫活化有关[1, 10。新兴证据强调了microRNA（miRs）的调节作用，尤其是miR-223，它通过靶向NOD样受体家族pyrin结构域含有3（NLRP3）和Toll样受体4（TLR4）来调节肺部炎症；miR-146a也是研究最多的miRs之一，因为它在免疫系统稳态和先天及获得性免疫反应的调控中起着核心作用，通过抑制核因子κB（NF-κB）来负调节炎症信号传导[11。将免疫遗传生物标志物纳入多重分子检测组合应在临床实践中得到应用，以便早期识别具有遗传易感性的患者，提高治疗效果并减少药物毒性。考虑到受影响患者的年轻年龄，理想的监测方法应具有低侵入性、广泛可及性，并具有高特异性和预后价值。毫无疑问，外周血采样对于早期检测和长期风险分层具有很高的可行性，此外还可以结合临床特征、影像学检查结果和肺功能测试。从临床角度来看，基于易于获取的临床特征的系统性筛查方法可能有助于更早地识别出有sJIA相关肺病风险的患者，这些特征包括发病年龄<2岁、以全身症状为主、对生物制剂反应不佳、持续呼吸急促、持续干咳、指端杵状指、反复或严重的MAS、无法解释的氧需求以及异常的肺功能测试或影像学结果。这样的临床筛查算法可以作为一线方法，使高级免疫和遗传分析能够针对高风险患者进行有针对性的应用[2, 5。

尽管在理解sJIA相关肺病的免疫和遗传机制方面取得了显著进展，但在其早期诊断和临床管理方面仍存在重大局限。目前尚无经过验证的诊断标准或普遍接受的筛查策略，治疗决策主要基于全身疾病的活动情况而非肺部特定的病理生理机制。因此，本文讨论的免疫遗传和分子生物学见解应被视为一个前瞻性的框架，旨在为未来的研究工作和前瞻性验证研究提供指导，而非立即应用于临床实践。

总体而言，细胞因子-趋化因子特征、遗传易感标志物和表观遗传调控因子的整合为Still病的准确分类和个性化治疗提供了合理的框架。利用miR-146a的靶向递送的新治疗策略，包括基于纳米粒子的方法，可能有助于减轻肺部炎症并改善肺功能，结合靶向免疫调节方案，具有潜在的治疗价值。