与阿尔茨海默病和衰老血清相关的突变在组织工程模型中协同作用，导致血脑屏障功能障碍

《Fluids and Barriers of the CNS》：Mutations associated with Alzheimer’s disease and aged serum synergistically elicit blood-brain barrier dysfunction in a tissue-engineered model

阿尔茨海默病异质性源于多种风险因素，这些因素通过影响血脑屏障功能起作用。研究采用干细胞来源的脑微血管内皮细胞模型，评估APP(Swe)和PSEN1(M146V)突变与衰老血清的协同效应。结果显示单独突变或衰老血清对BBB通透性影响有限，但组合作用可增强中性粒细胞样细胞粘附及血管新生。研究揭示AD相关细胞内突变与系统性衰老因素存在协同致血脑屏障功能障碍机制。

　　

摘要

背景

阿尔茨海默病具有异质性，其病因亚型多种多样，由多种风险因素共同作用导致。这些风险因素中的许多直接或间接地与作用于血脑屏障的压力有关。厘清这些压力对血脑屏障功能的影响对于理解疾病机制和亚型至关重要。

方法

我们使用了一种组织工程模型，该模型包含源自干细胞的脑微血管内皮细胞（iBMECs），通过灌注老化或年轻的人类血清来评估与阿尔茨海默病相关的细胞内在突变（APP(Swe) 和 PSEN1(M146V)）以及老化血液成分的系统性影响。通过iBMECs的转录组分析、功能测量和免疫荧光成像来评估血脑屏障的功能障碍。

结果

单独的突变对小分子或大分子溶质的通透性没有影响。无论是老化血清还是年轻血清，都会增加APP和PSEN微血管中Lucifer yellow和10 kDa右旋糖酐的通透性。老化血清与APP/PSEN1突变的共同作用还导致THP-1中性粒细胞样细胞的粘附增加，并在血管生成实验中增加了细胞芽的长度。

结论

这些结果表明，由BMECs携带的与阿尔茨海默病相关的突变以及血浆蛋白组成的年龄相关变化单独来看并不会导致明显的血脑屏障功能障碍。然而，这些压力的综合效应可以引发血脑屏障功能障碍的不同模式。