经缺氧预处理的间充质基质细胞来源的外泌体可减轻LPS诱导的小鼠急性肺损伤和早期上皮重塑：miR-486a-5p–Skp2–GATA4轴的作用机制证据

《Respiratory Research》：Hypoxia-preconditioned mesenchymal stromal cell–derived exosomes attenuate LPS-induced acute lung injury and early epithelial remodeling in mice: evidence for a miR-486a-5p–Skp2–GATA4 axis

本研究探讨缺氧预处理的骨髓间充质干细胞外泌体（HExos）对LPS诱导的急性肺损伤（ALI）及早期上皮重塑的疗效与机制，发现HExos通过富集miR-486a-5p靶向Skp2抑制GATA4降解，减轻EMT样变化，为ALI治疗提供新策略。

　　

摘要

背景

急性肺损伤（ALI）可引发早期上皮重塑，这一过程可能先于肺纤维化的发生，其中肺泡上皮细胞的上皮间质转化（EMT）在这一急性阶段起着关键作用。虽然间充质基质细胞（MSC）来源的外泌体具有修复潜力，但传统的培养条件无法模拟ALI的缺氧微环境。在本研究中，我们探讨了经缺氧预处理的骨髓MSC来源的外泌体（HExos）在LPS诱导的急性肺损伤中对抗早期上皮重塑的治疗效果及其调控机制。

方法

通过成骨/成脂分化及流式细胞术对骨髓MSCs进行了鉴定。在常氧（NExos）和缺氧（HExos）条件下分离得到的外泌体分别通过纳米粒子追踪分析（NTA）、透射电子显微镜（TEM）和Western blot进行了验证。利用LPS诱导的急性肺损伤小鼠模型评估了这些外泌体的疗效。通过整合miRNA测序、荧光素酶报告基因实验以及功能获得/丧失实验，我们研究了涉及miR-486a-5p/Skp2/GATA4轴的工作机制。

结果

HExos显著减轻了LPS诱导的急性肺损伤及早期胶原沉积。从机制上看，HExos富含miR-486a-5p，该因子直接作用于Skp2，从而抑制Skp2介导的GATA4的泛素-蛋白酶体降解过程，减轻了类似上皮间质转化的变化。值得注意的是，miR-486a-5p能够逆转肺泡上皮细胞中的这种变化，而其敲低则消除了HExos的保护作用。

结论

经缺氧预处理的骨髓MSC来源的外泌体通过miR-486a-5p/Skp2/GATA4轴发挥重要作用，显著缓解了LPS诱导的急性肺损伤及早期上皮重塑，为急性肺损伤的治疗提供了概念验证策略。