你好，这篇关于海马苔藓细胞和催产素受体的研究内容非常深入，我来为你进行分析和总结。 中文标题 海马苔藓细胞催产素受体信号通路调控成年神经发生及场景辨别能力的新机制

《Journal of Biomedical Science》：Hilar mossy cell oxytocin receptor signaling regulates adult hippocampal neurogenesis and context discrimination in mice

本文研究揭示了海马齿状回（DG）苔藓细胞（MCs）上富集的催产素受体（OXTRs）信号通路在调控成年海马神经发生（AHN）及其认知功能中的关键作用。通过条件性敲除小鼠MCs上的Oxtr，研究者发现MC OXTR信号通路受损会减少神经干/祖细胞（NSPCs）的数量，损害新生齿状颗粒细胞的树突发育，并最终导致小鼠在场景恐惧辨别任务中出现缺陷，表明其恐惧记忆特异性受损。该研究为理解神经可塑性、认知障碍及相关疾病的机制提供了新的视角和潜在治疗靶点。

　　

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背景

成年哺乳动物大脑中的海马体是少数能持续产生新神经元的区域之一，这一过程被称为成年海马神经发生（AHN）。AHN对于学习、记忆、模式分离和认知灵活性等高级认知功能至关重要。在海马齿状回（DG）的神经发生微环境中，苔藓细胞（MCs）作为一种主要的兴奋性神经元，其功能备受关注。有趣的是，MCs显示出催产素受体（OXTRs）的独特高表达。催产素（OXT）传统上被认为是一种与社会行为相关的神经肽，但近年的研究表明，其受体信号在海马功能中也扮演着复杂角色。此前研究发现，海马CA3a锥体神经元上的OXTR可以非细胞自主性地调节AHN。然而，MCs上的OXTR信号是否以及如何调节AHN及其相关的脑功能，仍是一个悬而未决的问题。

材料与方法

为了探究MC OXTRs的功能，研究团队构建了条件性敲除（cKO）小鼠模型。他们使用降钙素受体样受体（Crlr）-Cre小鼠品系，与Oxtr基因被“floxed”的小鼠杂交，从而在MCs中特异性删除Oxtr基因。研究中采用了多种技术手段：使用5-溴-2‘-脱氧尿苷（BrdU）标记、免疫荧光染色来追踪和定量新生细胞的增殖、分化、存活和成熟；利用逆转录病毒介导的细胞标记和定年策略，分析新生齿状颗粒细胞（DGCs）的形态、迁移和定位；并通过场景恐惧辨别任务来评估与AHN相关的学习和记忆功能。

结果

1. OXTR在苔藓细胞而非神经干/祖细胞上特异性表达

通过免疫荧光染色和荧光原位杂交（FISH）技术，研究证实OXTRs选择性地富集在DG门区的MCs上，而在位于颗粒细胞下带（SGZ）的神经干/祖细胞（NSPCs）或成熟的颗粒细胞上均未检测到表达。这提示OXTR信号可能通过非细胞自主性机制调控AHN。

2. MC Oxtr敲除损害NSPCs的增殖、分化、存活和成熟

通过BrdU脉冲标记实验，研究发现cKO小鼠的DG中，BrdU⁺细胞总数以及代表增殖的BrdU⁺Ki67⁺细胞数量均显著减少，但增殖率（BrdU⁺Ki67⁺/BrdU⁺）没有变化。进一步分析细胞周期发现，cKO小鼠中细胞周期再进入的比例降低，而退出的比例增加。

在分化和存活阶段，cKO小鼠新生神经元（BrdU⁺DCX⁺）和成熟神经元（BrdU⁺NeuN⁺）的绝对数量也显著下降，但其分化率和存活率保持不变。同时，标志神经元成熟的钙结合蛋白（Calbindin）阳性新生细胞数量也减少。这些结果表明，MC OXTR信号主要调控AHN各阶段细胞群体的“数量”，而非其“速率”。

3. MC Oxtr敲除减少NSPCs池并增加细胞死亡

成年海马NSPCs池包含多种细胞亚型。研究发现，cKO小鼠的1型（放射状胶质样干细胞）、2b型（过渡扩增祖细胞）和3型（神经母细胞）NSPCs的数量均显著减少，而2a型细胞数量不变。尤为重要的是，cKO小鼠SGZ中活化caspase-3（细胞凋亡标记物）阳性的细胞数量，特别是1型NSPCs中的凋亡细胞数量明显增加。这说明MC OXTR信号的缺失可能通过促进细胞死亡，导致NSPCs池的耗竭。

4. MC Oxtr敲除延缓新生DGCs的树突发育

利用表达绿色荧光蛋白（GFP）的逆转录病毒标记新生细胞，并通过Sholl分析其树突复杂性。结果显示，在感染后14天和28天，cKO小鼠新生DGCs的树突分支复杂性均低于野生型小鼠，表明其树突发育进程迟缓。不过，新生细胞的迁移和定位未受影响。

5. MC Oxtr敲除损害场景恐惧辨别能力

为了评估AHN受损的功能后果，研究者进行了场景恐惧辨别任务。小鼠需要学会区分两个相似但不同的环境（关联电击的环境A和不关联电击的环境B）。在训练后期，野生型小鼠能有效区分两个环境，在环境B中的僵直时间显著低于环境A；而cKO小鼠则始终难以区分，在两个环境中表现出相似的僵直反应，其辨别比率显著低于野生型小鼠。这表明MC OXTR缺失导致了场景辨别能力的缺陷，即恐惧记忆缺乏特异性。

讨论

本研究首次系统地揭示了MC OXTR信号在调控AHN动态全过程及场景辨别能力中的关键作用。MCs通过直接（谷氨酸能）和间接（GABA能）通路精细调控DG网络的兴奋性。MC OXTR的缺失可能导致局部神经环路活动失衡，例如已知的颗粒细胞兴奋性增高，这可能通过改变神经营养因子分泌或突触传递，进而影响NSPCs的维持和新生神经元的整合。本研究为理解OXTR这一传统“社会性”受体在基础神经可塑性中的功能开辟了新视角。

结论

综上所述，海马苔藓细胞的催产素受体信号是调节成年海马神经发生和场景辨别能力的一个重要机制。该信号通路的缺损会导致神经干/祖细胞池减少、新生神经元发育异常，并最终引发认知功能障碍。这些发现不仅深化了我们对海马神经发生微环境调控机制的理解，也为探索与神经发生减退相关的认知障碍（如某些焦虑、抑郁和创伤后应激障碍）的病理机制及潜在干预策略提供了新的理论依据。