内皮细胞来源的IGFBP7通过VAPA-TGF-β1通路抑制结直肠癌的血管生成和肿瘤进展

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Endothelial cell-derived IGFBP7 suppresses angiogenesis and tumor progression in colorectal cancer via the VAPA-TGF-β1 pathway

IGFBP7通过抑制EGR1/TGF-β1通路调控结直肠癌进展，但其作用受VAPA介导的溶酶体降解限制。

　　

摘要

背景

结直肠癌（CRC）是癌症相关死亡的主要原因之一，肿瘤微环境（TME）对疾病进展和治疗反应具有重要影响。肿瘤内皮细胞在CRC的发生、进展和转移过程中起着关键作用，但其具体机制尚未完全明了。

方法

我们利用单细胞RNA测序、RNAscope、流式细胞术和免疫荧光染色技术来识别和表征肿瘤内皮细胞分泌的胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7），并观察到在炎症驱动的肿瘤发生过程中其表达逐渐下降。为阐明IGFBP7的功能，我们将批量RNA测序数据与体外和体内模型相结合。通过免疫沉淀质谱和透射电子显微镜技术探讨了IGFBP7影响TME的分子机制。

结果

我们的研究发现，在炎症相关的结直肠肿瘤发生过程中，肿瘤内皮细胞的IGFBP7表达和分泌量均逐渐减少。功能分析证实，内皮细胞产生的IGFBP7会被分泌到TME中，并在TME中发挥抗血管生成作用。此外，研究表明CRC细胞能够主动摄取含有IGFBP7的囊泡。IGFBP7通过抑制EGR1的表达来抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，从而下调TGF-β1信号通路的活性。值得注意的是，我们发现囊泡相关膜蛋白A（VAPA）是介导IGFBP7囊泡转运至溶酶体的关键因子，这促进了IGFBP7的降解，进而削弱了其抑制肿瘤的作用。

结论

内皮细胞产生的IGFBP7通过EGR1/TGF-β1通路抑制CRC的进展，而VAPA介导的溶酶体降解限制了其抑制肿瘤的功能。这些发现表明内皮细胞产生的IGFBP7是一个有前景的CRC治疗靶点。

图形摘要