KAT2A通过乙酰化作用增强CDC25A的稳定性，从而调控糖酵解过程并介导肺腺癌的免疫逃逸机制

《Respiratory Research》：The mechanism by which KAT2A increases the stability of CDC25A through acetylation to regulate glycolysis and mediate lung adenocarcinoma immune escape

免疫逃逸是恶性肿瘤发生发展的关键特征。研究显示CDC25A在肺腺癌（LUAD）中高表达，其通过乙酰化修饰与HK2相互作用调控有氧糖酵解，促进CD8+ T细胞抑制及免疫逃逸。临床数据显示CDC25A高表达与患者预后不良显著相关。实验验证了KAT2A对CDC25A的乙酰化调控机制，以及CDC25A通过HK2介导的代谢重编程如何协同免疫逃逸过程。

　　

摘要

背景

免疫逃逸是恶性肿瘤发生和进展的一个关键特征。CDC25A是一种致癌基因，在多种癌症中高度表达，然而其在肺腺癌（LUAD）中的上调机制及其在免疫逃逸中的作用仍不完全清楚。

方法

我们利用TCGA-LUAD数据库评估了LUAD患者中CDC25A和赖氨酸乙酰转移酶2 A（KAT2A）的表达情况，并通过qRT-PCR和Western blot（WB）验证了这些蛋白在LUAD细胞系和组织中的mRNA和蛋白质水平。使用Kaplan-Meier分析探讨了CDC25A表达在LUAD中的预后相关性，同时通过Pearson相关性分析研究了CDC25A与KAT2A之间的关系。通过CCK-8和克隆形成实验测定细胞活力和增殖情况。使用细胞代谢分析仪评估代谢率（ECAR和OCR）。使用相应的试剂盒测量上清液中的葡萄糖和乳酸水平。将CD8⁺T细胞与LUAD细胞共培养，并通过流式细胞术监测其活化情况。利用乳酸脱氢酶（LDH）和ELISA试剂盒评估CD8⁺T细胞对LUAD细胞的杀伤能力。通过共免疫沉淀（CO-IP）和免疫荧光确认CDC25A与己糖激酶2（HK2）之间的相互作用及其在细胞质中的共定位。通过染色质免疫沉淀（ChIP）验证了KAT2A与CDC25A之间的结合关系。在小鼠异种移植肿瘤模型中进行了体内验证。

结果

在LUAD组织和细胞中，CDC25A表达上调，且与患者较差的生存率相关。敲低CDC25A表达可抑制LUAD细胞的活化和增殖，降低有氧糖酵解，增加CD8⁺IFN-γ⁺ T细胞的比例，并增强CD8⁺T细胞对肿瘤细胞的细胞毒性。此外，CDC25A能够与HK2相互作用，从而影响HK2的蛋白质表达，进而调节LUAD细胞中的有氧糖酵解。在LUAD组织和细胞中高度表达的KAT2A与CDC25A水平呈正相关。KAT2A促进了CDC25A的乙酰化，从而促进了LUAD细胞中的免疫逃逸。体内和体外研究结果一致。

结论

本研究表明，KAT2A通过乙酰化促进CDC25A的表达。随后，CDC25A与HK2相互作用，控制有氧糖酵解，从而驱动LUAD中的免疫逃逸过程。

图形摘要