欧洲五国真实世界研究：度普利尤单抗在改善重度哮喘患者肺功能方面优于其他生物制剂

《Respiratory Research》：Comparative effectiveness of biologics in lung function improvement among patients with severe asthma: a real-world study

该研究对欧盟五个国家的重度哮喘（SA）患者进行了一项真实世界回顾性分析，比较了四种生物制剂（度普利尤单抗、奥马珠单抗、贝那利珠单抗和美泊利珠单抗）在改善肺功能（如FEV1）方面的疗效。研究结果显示，在开始治疗后的12个月内，度普利尤单抗在改善支气管扩张剂（BD）使用前后第一秒用力呼气容积占预计值百分比（ppFEV1）方面，均显著优于其他三种生物制剂，为临床实践中生物制剂的选择提供了重要依据。

　　

背景

重度哮喘（SA）患者因慢性气道炎症和重塑，面临持续性气流受限和肺功能下降的风险。尽管接受了高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）等治疗，许多患者肺功能仍会随时间的推移而显著恶化。全球哮喘防治创议（GINA）2025年报告建议，对于经过高剂量ICS和长效β2-受体激动剂（LABA）治疗后仍未控制的哮喘患者，可使用生物制剂作为附加治疗。目前，欧洲药品管理局（EMA）已批准了六种治疗哮喘的生物制剂，包括抗免疫球蛋白E（IgE）单抗、抗白细胞介素-5（IL-5）及其受体拮抗剂、抗IL-4α/IL-13单抗以及抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）单抗。随机对照试验已证明这些生物制剂能改善肺功能，但尚无头对头比较其疗效的试验。此前，一些间接比较和真实世界研究为生物制剂的相对有效性提供了见解，但在肺功能改善方面的比较数据有限且结果不一致。本研究旨在评估度普利尤单抗与奥马珠单抗、贝那利珠单抗和美泊利珠单抗在改善肺功能方面的真实世界比较有效性。

方法

本研究（EU-ADVANTAGE）是一项在法国、德国、意大利、西班牙和荷兰五个欧盟国家开展的、基于医生小组的回顾性、非干预性、纵向病历审查研究。研究对象为2019年5月至2022年2月期间开始使用上述四种生物制剂之一的、年龄≥12岁的重度哮喘患者。特泽鲁单抗因在研究期间未获批准而被排除，瑞利珠单抗则因样本量过小未被纳入。

研究纳入了在治疗开始前（基线期）和开始后（随访期）12个月内均有至少一次支气管扩张剂（BD）使用前（pre-BD）或使用后（post-BD）第一秒用力呼气容积（FEV₁）记录的患者。患者根据数据可得性被分为两个队列：pre-BD ppFEV₁队列和post-BD ppFEV₁队列。使用全球肺功能倡议（GLI）计算器，基于FEV₁值和人口统计学参数计算FEV₁占预计值的百分比（ppFEV₁）。

研究主要结局是开始生物制剂治疗12个月内ppFEV₁变化的幅度。次要结局是估算在基线期ppFEV₁≤ 80%的患者中，治疗后达到ppFEV₁> 80%的比例。

为比较度普利尤单抗与其他三种生物制剂的效果，研究采用了逆概率处理加权（IPTW）来平衡各治疗组间的基线特征，并使用双重稳健线性回归模型来校正潜在的残留混杂因素，以获得更可靠的估计。

结果

本研究总共分析了2739名重度哮喘患者。在本次肺功能分析中，纳入了845名具有pre-BD ppFEV₁数据的患者（pre-BD队列）和557名具有post-BD ppFEV₁数据的患者（post-BD队列）。在IPTW平衡基线特征并经过双重稳健回归校正后，结果显示：

• •
  在pre-BD队列中，接受度普利尤单抗治疗的患者，其ppFEV₁的改善程度显著高于接受奥马珠单抗（平均差异Δ5.25%；95% CI：3.02–7.49）、贝那利珠单抗（Δ3.23%；95% CI：0.03–6.43）和美泊利珠单抗（Δ3.29%；95% CI：0.33–6.24）治疗的患者。
• •
  在post-BD队列中，也观察到了类似的结果，度普利尤单抗在改善ppFEV₁方面同样显著优于其他三种生物制剂（所有p值均<0.05）。
• •
  此外，在基线期ppFEV₁≤ 80%的患者中，治疗后达到ppFEV₁> 80%的比例，在pre-BD队列的度普利尤单抗组为22.4%，高于奥马珠单抗组（12.5%），并在post-BD队列中显示出约两倍于其他生物制剂的优势。

讨论

这项在五个欧盟国家开展的多中心真实世界研究表明，与奥马珠单抗、贝那利珠单抗和美泊利珠单抗相比，度普利尤单抗在改善患者肺功能方面具有更佳的效果。这些发现与此前部分真实世界证据和间接治疗比较研究的结果一致。本研究结果的可能机制在于度普利尤单抗独特的双重作用机制，它能同时阻断白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13（IL-13）通路，这两者是驱动2型（T2）炎症的关键细胞因子。通过抑制这些通路，度普利尤单抗可以减少气道重塑、逆转气道黏液高分泌并减少黏液栓，从而改善气道容积和气流。

本研究的优势包括样本量较大、覆盖国家多，数据由专科医生从医疗记录中提取确保了临床相关性，并采用了IPTW和回归调整相结合的双重稳健分析方法，以最大限度地减少混杂偏倚。然而，研究也存在一些局限性：数据来源于回顾性病历审查，可能存在信息缺失和未测量的混杂因素；肺功能评估未标准化；随访期仅1年，无法评估长期效果；以及研究结果可能不适用于欧盟以外的医疗环境。

结论

这项研究表明，在真实世界临床实践中，对于重度哮喘患者，开始使用度普利尤单抗在改善支气管扩张剂使用前后的肺功能方面，均优于开始使用奥马珠单抗、贝那利珠单抗或美泊利珠单抗。这些发现有助于临床医生为旨在改善肺功能的重度哮喘患者选择合适的生物制剂。未来的研究需要基于大型人群的前瞻性或头对头比较研究，并评估其他肺功能参数，以全面了解生物制剂对肺功能的改善作用。此外，为更好地理解生物制剂在实现哮喘临床缓解方面的相对疗效，未来的研究应考察包含无急性发作、停用口服糖皮质激素（OCS）、症状持续控制及肺功能稳定在内的综合指标。