[177Lu]Lu-PSMA-I&T在患者来源的前列腺癌模型中的可变细胞效应和放射生物学效应

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Variable cellular and radiobiological effects of [177Lu]Lu-PSMA-I&T in patient-derived models of prostate cancer

基于PSMA阳性患者源性异种移植瘤（PDXs）的体外研究显示，177Lu-PSMA放射性配体治疗疗效差异与PSMA受体密度、DNA损伤程度、基因组异常及基线转录组特征相关，需整合多模态生物标志物优化患者分层和联合治疗方案。

　　

摘要

背景

[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA放射配体疗法通过向表达前列腺特异性膜抗原（PSMA）的细胞传递辐射来治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。虽然一些患者表现出显著的疗效，但高达50%的患者几乎没有或完全没有效果，疾病仍会不可避免地进展。患者的适用性主要基于PET成像检测到的PSMA亲和力，然而疗效仍然存在很大差异，这突显了PSMA表达与临床效果之间的脱节。本研究使用了来自墨尔本泌尿研究联盟（MURAL）的PSMA阳性患者源性异种移植瘤（PDXs）来探讨对[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA治疗的反应和耐药机制。

方法

具有不同PSMA表达水平的PDXs接受了[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T治疗，并对其放射配体摄取和DNA损伤进行了评估。组织学、基因组学和转录组学分析旨在识别组织和细胞层面的放射敏感性及耐药性特征。

结果

PDXs再现了临床中的PSMA组织学特征，并对[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA表现出不同的反应，这与临床观察到的异质性一致。反应范围从持续的、短暂的或延迟的肿瘤缩小到治疗抵抗，其中包括一个在治疗结束后长达20周内肿瘤完全消退的显著反应者。不同PDXs之间的DNA损伤程度和肿瘤细胞死亡情况存在差异，这表明由于肿瘤内在特性不同，放射敏感性也存在差异。这些特性包括PSMA受体密度、DNA损伤程度、基因组异常以及基线转录组特征。

结论

这些在PDX肿瘤中的发现强调了预测[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA反应的复杂性，这是细胞系模型无法完全捕捉到的。尽管使用相同的辐射剂量，但不同肿瘤的放射敏感性存在差异，这表明放射敏感性是由多种因素共同决定的，因此需要采用综合的多模式方法对患者进行分层。整合基线基因组和转录组谱型可能有助于揭示[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA敏感性的决定因素，从而改进患者选择并发现新的联合疗法。