从患者身上获取的异位移植模型能够再现胰腺癌在腹膜内的扩散过程，并揭示其相关的转录调控机制

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Patient-derived orthotopic xenograft models recapitulate the peritoneal dissemination of pancreatic cancer and delineate its transcriptional and regulatory programs

胰腺癌腹膜转移机制研究建立异位移植模型并解析单细胞转录调控。

　　

摘要

背景与目的

胰腺导管腺癌（PDAC）的腹膜转移机制仍不明确，部分原因是缺乏能够再现这一过程的患者来源模型。本研究旨在建立PDAC腹膜转移的体内模型，并揭示其背后的转录和调控机制。

方法

从PDAC患者的原发性肿瘤和恶性积液中制备类器官（organoids），然后将其移植到免疫缺陷小鼠的胰腺中，以生成患者来源的体内异种移植（PDOX）模型。随后，从代表性模型（PDOX12）的胰腺和腹膜病变中重新制备类器官，并再次进行体内移植以评估其转移能力。通过单核RNA测序（snRNA-seq）和单细胞ATAC测序（scATAC-seq）对这些模型中的肿瘤进行分析。

结果

从恶性积液中制备的类器官在体内移植后能够稳定地产生腹膜转移。为更精确地研究这一过程，我们选取了一个代表性模型（PDOX12），并从其胰腺和腹膜病变中重新制备类器官。这些类器官生成的PDOX模型在体内移植时的转移能力存在差异。snRNA-seq的结果显示，在高转移能力的模型中存在一个特定的亚群，该亚群的特征是参与细胞骨架动态、细胞外基质重塑和可塑性相关信号通路的基因协同激活——这表明该亚群处于易于转移的状态。结合scATAC-seq的结果，发现STAT3、SMAD3和SOX2可能是这些基因表达的上游调控因子。

结论

本研究建立了能够分离腹膜转移表型的PDOX模型，并揭示了驱动这一过程的转录和调控机制。