Prolyl-异构酶Pin1通过调控卵巢癌中Notch3的稳定性和功能来驱动铂类药物的耐药性

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Prolyl-isomerase Pin1 drives platinum resistance by regulating Notch3 stability and function in ovarian cancer

铂类耐药是高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）治疗难点，研究显示Pin1/Notch3轴激活可导致耐药。通过整合细胞系、原发肿瘤、表观遗传调控及分子动力学模拟，发现化疗诱导Pin1-Notch3结合抑制GSK3β降解Notch3，增强肿瘤转移。靶向Pin1联合铂类化疗可逆转耐药并抑制转移。

　　

摘要

背景

对铂类药物的耐药性是治疗高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者的主要障碍。事实上，铂类（PT）化疗的选择压力常常会导致铂类耐药亚克隆的出现。在这种情况下，应全面研究其背后的适应性网络，以推动更高效和个性化的治疗方案的进展。

方法

我们对HGSOC细胞系和原发性肿瘤中的Pin1/Notch3相互作用进行了全面分析，结合了化疗压力下的多种基因靶向技术、差异蛋白质组学方法、分子对接数据以及动力学模拟，从而识别出一个在体外和体内模型中得到验证的功能性通路。

结果

我们发现，卡铂治疗会激活HGSOC细胞中的Pin1/Notch3通路，从而导致铂类耐药性。相应地，接受铂类化疗后Pin1/Notch3共表达增加的HGSOC患者临床反应更差。相反，对Pin1进行基因靶向处理并与卡铂治疗结合使用，可以在体外和体内使耐药细胞对铂类治疗更加敏感，显著降低其在临床前小鼠模型中的转移潜力。从机制上看，Pin1-Notch3结合有助于保护Notch3免受GSK3β介导的降解，从而增加Notch3的表达。

结论

总体而言，我们的研究结果表明Pin1/Notch3通路是一种逃避化疗诱导的细胞死亡的方式，这提示Pin1/Notch3通路在铂类药物反应中具有新的预测作用，可能有助于在HGSOC患者复发前实施一线治疗方案。