综述：重新构建肿瘤细胞因子网络以增强免疫检查点阻断作用：机制、工程化设计与临床转化

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Rewiring tumor cytokine networks to enhance immune checkpoint blockade: mechanisms, engineering, and clinical translation

免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1、CTLA-4）虽能实现部分实体瘤持久缓解，但原发和获得性耐药仍由免疫抑制性肿瘤微环境（TME）驱动。研究整合机制证据与转化策略，提出通过细胞因子网络调控（如IL-6、TGF-β、IL-1β拮抗，CXCR4/VEGF通路干预）与靶向递送（电穿孔、病毒/基因治疗载体）增强免疫激活。临床经验显示剂量、给药时机及局部递送对疗效至关重要，未来需结合生物标志物指导的精准分选、毒性控制及系统建模优化联合疗法，将“冷肿瘤”转化为炎症微环境以扩大治疗受益群体。

　　

摘要

针对PD-1/PD-L1和CTLA-4的免疫检查点抑制剂（ICIs）能够在多种实体瘤中实现长期缓解，然而原发性和获得性耐药性仍然很常见，这通常是由于肿瘤微环境（TME）具有免疫抑制作用所致。细胞因子在肿瘤微环境中调节免疫激活和抑制过程，它们与检查点通路的相互作用影响着T细胞的活化、迁移、效应功能以及适应性反馈（如PD-L1的表达）。本文结合机制学证据和转化策略，探讨了如何将细胞因子网络作为ICIs的合理辅助治疗手段。我们讨论了细胞因子的激活作用（天然细胞因子及其工程变体）、靶向免疫细胞因子和受体选择性设计，以及局部给药平台（包括肿瘤内电穿孔、病毒载体和基因治疗载体）。此外，我们还回顾了中和免疫抑制介质（如IL-6、TGF-β、IL-1β）以及调控细胞迁移和血管生成的细胞因子样通路（如CXCR4和VEGF）的方法。通过这些方法，新兴的临床试验和监管经验展示了既有的挫折也有的成功案例，强调了剂量、给药方案和空间隔离在扩大治疗窗口方面的重要性。最后，我们提出了下一代联合治疗的实用原则，包括基于生物标志物的患者选择、减轻毒性以及系统级建模以确定非冗余的干预点。这些进展旨在将“冷”肿瘤转化为炎症性病变，从而让更广泛的患者群体受益。

图形摘要