LINC01963通过METTL3/IGF2BP2轴介导的c-Myc m6A修饰，促进胰腺导管腺癌的增殖

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：LINC01963 promotes pancreatic ductal adenocarcinoma proliferation via METTL3/IGF2BP2 axis-mediated m?A modification of c-Myc

胰腺导管腺癌（PDAC）中c-Myc过表达是重要分子特征，但直接靶向c-Myc困难。本研究发现LINC01963通过METTL3/IGF2BP2轴稳定c-Myc mRNA，促进PDAC发生，为间接靶向c-Myc提供了新策略。

　　

摘要

背景

c-Myc的过表达是胰腺导管腺癌（PDAC）的一个重要分子特征，但直接针对c-Myc进行干预极具挑战性。确定参与c-Myc过表达的关键上游因子可以为治疗c-Myc提供有前景的间接靶点。

方法

整合了公共转录组学和临床数据集（包括TCGA、GEO），以识别PDAC中与c-Myc相关的長非編碼RNA（lncRNAs），并选出了LINC01963进行进一步研究。通过人类PDAC细胞系和体内增殖模型验证了LINC01963的功能作用。利用RNA pull-down、RIP-seq、RIP-qPCR、Co-IP、质谱分析、泛素化检测、截断和定向突变分析以及雙熒光報告基因測定等方法，探讨了LINC01963调控c-Myc的分子机制。生存相关性通过Kaplan–Meier分析和Cox比例風險回归进行评估。

结果

本研究通过RNA测序数据集，识别出在PDAC中高表达且与表达显著相关的長非編碼RNA（lncRNAs）。其中，LINC01963被证实能与c-Myc相互作用（这一结论通过RNA pull-down和RIP-qPCR实验得到验证）。此外，LINC01963的高表达与PDAC的不良预后相关；功能研究显示，其敲低可抑制PDAC细胞的增殖和异种移植肿瘤的生长。机制研究表明，LINC01963是调控c-Myc稳定性的关键因子，从而通过c-Myc/p21相关信号通路影响细胞周期。进一步研究发现，LINC01963通过保护甲基轉移酶類蛋白3（METTL3）免受KDM1B介导的K48位点泛素化和蛋白酶體降解，从而增强 mRNA的N6-甲基腺苷（m?A）修饰。有趣的是，LINC01963还能通过与胰岛素樣生長因子2 mRNA結合蛋白2（IGF2BP2）及m?A修饰的形成三元複合物，从而稳定 mRNA。

结论

本研究表明，LINC01963通过METTL3/IGF2BP2軸协同调控c-Myc，促进PDAC的肿瘤发生，为间接靶向c-Myc提供了新的策略。

背景

c-Myc的过表达是胰腺导管腺癌（PDAC）的一个重要分子特征，但直接针对c-Myc进行干预极具挑战性。确定参与c-Myc过表达的关键上游因子可以为治疗c-Myc提供有前景的间接靶点。

方法

整合了公共转录组学和临床数据集（包括TCGA、GEO），以识别PDAC中与c-Myc相关的長非編碼RNA（lncRNAs），并选出了LINC01963进行进一步研究。通过人类PDAC细胞系和体内增殖模型验证了LINC01963的功能作用。利用RNA pull-down、RIP-seq、RIP-qPCR、Co-IP、质谱分析、泛素化检测、截断和定向突变分析以及雙熒光報告基因測定等方法，探讨了LINC01963调控c-Myc的分子机制。生存相关性通过Kaplan–Meier分析和Cox比例風險回归进行评估。

结果

通过RNA测序数据集，识别出在PDAC中高表达且与表达显著相关的長非編碼RNA（lncRNAs）。其中，LINC01963被证实能与c-Myc相互作用（这一结论通过RNA pull-down和RIP-qPCR实验得到验证）。此外，LINC01963的高表达与PDAC的不良预后相关；功能研究显示，其敲低可抑制PDAC细胞的增殖和异种移植肿瘤的生长。机制研究表明，LINC01963是调控c-Myc稳定性的关键因子，从而通过c-Myc/p21相关信号通路影响细胞周期。进一步研究发现，LINC01963通过保护甲基轉移酶類蛋白3（METTL3）免受KDM1B介导的K48位点泛素化和蛋白酶體降解，从而增强 mRNA的N6-甲基腺苷（m?A）修饰。有趣的是，LINC01963还能通过与胰岛素樣生長因子2 mRNA結合蛋白2（IGF2BP2）及m?A修饰的形成三元複合物，从而稳定 mRNA。

结论

本研究表明，LINC01963通过METTL3/IGF2BP2軸協同调控c-Myc，促进PDAC的肿瘤发生，为间接靶向c-Myc提供了新的策略。