AKR1B10通过组蛋白乳酰化作用重新编程中性粒细胞，从而促进具有KRASG12C突变的结直肠癌肝转移患者的免疫逃逸机制

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：AKR1B10 reprograms neutrophils by histone lactylation to foster immune evasion in KRASG12C mutation colorectal cancer liver metastasis

AKR1B10通过CXCL8/CXCR2途径招募中性粒细胞并促进乳酸生成，诱导PD-L1表达使中性粒细胞向免疫抑制表型转化，从而助长KRAS G12C突变结直肠癌肝转移的免疫逃逸，为该突变患者提供潜在治疗靶点。

　　

摘要

背景

KRAS^G12C突变是结直肠癌肝转移（CRLM）患者中的一种特殊突变类型。尽管已经开发出几种专门针对KRAS^G12C突变的小分子抑制剂，但它们对CRLM患者的临床疗效有限。因此，仍需要其他治疗方法。

方法

我们通过RNA测序筛选出了KRAS^G12C突变型与野生型CRLM之间差异表达的基因Aldo–keto还原酶家族1成员B10（AKR1B10），并利用多组学分析研究了KRAS^G12C突变型CRLM的肿瘤微环境（TME）变化。通过体外和体内实验确认了AKR1B10在TME中的作用及其对KRAS^G12C突变型CRLM进展的影响，并通过免疫荧光、Western blot和Chip-qPCR检测了乳酸对中性粒细胞重编程的分子机制。

结果

AKR1B10在KRAS^G12C突变型CRLM中高度表达，并与较差的预后相关。从机制上看，AKR1B10通过CXCL8/CXCR2通路促进中性粒细胞在TME中的募集。同时，AKR1B10通过调节关键糖酵解酶来促进乳酸的产生。TME中乳酸的积累增加导致中性粒细胞的组蛋白乳酸化，从而诱导PD-L1的转录，并促使中性粒细胞重编程为免疫抑制表型。

结论

AKR1B10通过招募和重编程中性粒细胞来重塑免疫抑制性的TME，从而帮助KRAS^G12C突变型CRLM患者逃避免疫系统的攻击，为这类患者提供了一个潜在的治疗靶点。

图形摘要