多基因组检测揭示了土耳其队列中BRCA1/2阴性乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌患者中非BRCA种系变异的谱系

《Clinical and Translational Oncology》：Multigene panel testing reveals the spectrum of non-BRCA germline variants in BRCA1/2-negative breast, ovarian, and prostate cancer patients from a Turkish cohort

本研究回顾性分析647例遗传性癌症检测患者，发现非BRCA1/2基因中CHEK2（4.0%）和ATM（2.2%）致病突变占比最高，VUS及良性变异占7.7%。临床相关性以乳腺癌为主，证实多基因panel检测的临床价值，强调需规范VUS解读。

　　

摘要

背景

靶向多基因检测越来越多地被用于评估除BRCA1/2之外的遗传性癌症易感性。然而，非BRCA1/2基因中的致病性变异和意义不明确的变异（VUS）的分布及其临床意义仍不完全清楚。

方法

在这项回顾性研究中，分析了647名接受遗传性癌症基因检测的个体。临床指征包括乳腺癌、卵巢癌、乳腺癌和卵巢癌同时发生、前列腺癌，以及有家族癌症史但个人未确诊癌症的情况。根据ACMG/AMP指南，将种系变异分为致病性（P）、可能致病性（LP）、VUS++、VUS或良性/VUS。被归类为VUS或良性/VUS的变异不用于临床决策。

结果

在647名个体中，有16.2%（105/647）的人发现了致病性或可能致病性（P/LP）变异。当将P/LP变异和VUS++变异合并考虑时，受影响最频繁的非BRCA1/2基因是CHEK2（4.0%）、MUTYH（2.6%）、ATM（2.2%）和TP53（1.4%）。VUS和良性/VUS变异分别出现在4.6%（30/647）和3.1%（20/647）的个体中。CHEK2和ATM是与VUS或良性/VUS变异最常相关的基因。在携带临床相关变异的个体中，乳腺癌是最常见的临床指征。

结论

非BRCA1/2基因，尤其是CHEK2和ATM，在遗传性癌症检测中发现的致病性变异中占有重要比例。大量致病性和新变异的鉴定支持了广泛多基因检测的临床价值，同时也强调了在临床实践中仔细解读VUS的必要性。