综述：系统性肥大细胞增多症、KIT及其酪氨酸激酶抑制剂对肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化的影响

《Current Allergy and Asthma Reports》：Systemic Mastocytosis, KIT and the Effects of KIT Tyrosine Kinase Inhibitors on Mast Cell and Basophil Activation

这篇综述系统性探讨了KIT D816V突变在系统性肥大细胞增多症(SM)发病机制中的核心作用。文章重点阐述了肥大细胞(MC)和嗜碱性粒细胞(BA)在过敏反应（尤其是严重过敏反应）中的角色，并深入评述了针对该突变的新型KIT酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的作用机制及其临床应用潜力，为靶向治疗SM及其相关症状提供了重要的理论依据和最新研究进展。

　　

肥大细胞(MC)和血液嗜碱性粒细胞(BA)是局部和全身过敏反应的关键效应细胞。这两种细胞均能生成并储存大量血管活性和炎性介质分子，包括组胺、花生四烯酸衍生的脂质介质、趋化因子和细胞因子。在过敏反应期间，这些介质物质从MC和/或BA中释放，从而引发过敏反应的临床症状。

诊断、分类与系统性肥大细胞增多症(SM)的管理

系统性肥大细胞增多症(SM)是一种血液系统疾病，其特征在于组织肥大细胞在各种器官（包括皮肤、骨髓、脾脏和胃肠道）中不受控制地扩增和积聚。在大多数病例中，肿瘤细胞表现出转化性KIT突变D816V。临床症状源于肿瘤性MC对器官的浸润和/或由这些细胞释放的促炎介质和细胞因子。事实上，在大多数患者中，记录有急性或慢性介质诱导的症状，在某些情况下，症状严重且耐药，甚至表现为危及生命的过敏反应。

在SM中，临床问题可能源于MC的广泛器官浸润（通常见于晚期SM）和/或所有SM变异型中均记录的介质诱导症状。在许多患者中，症状是慢性的且可控，而在其他患者中，症状呈发作性且严重甚至危及生命。

根据世界卫生组织(WHO)的分类，SM通常可分为惰性（非晚期）变异型和晚期类型。惰性SM(ISM)定义为“血液学稳定”。事实上，ISM患者预后良好，预期寿命几乎正常。冒烟型SM(SSM)患者的预后大多也是良好的，尽管部分患者可能在随访期间进展。骨髓肥大细胞增多症(BMM)诊断于非晚期、无皮肤病变且疾病负荷通常较低的患者。虽然过敏反应事件尤其在该SM亚型中被检测到，但总体预后良好。相比之下，晚期SM患者，包括伴有相关血液肿瘤的SM(SM-AHN)、侵袭性SM(ASM)和肥大细胞白血病(MCL)，预后较差，生存期缩短。

KIT和KIT突变在SM发病机制中的作用

KIT是一种III类跨膜酪氨酸激酶受体，对MC的发育至关重要。KIT的激活突变是肥大细胞增多症的重要驱动因素，可作为SM的诊断标志和标准。这些突变介导不依赖干细胞因子(SCF)的MC分化，并激活肿瘤细胞中的多种致癌信号机制。值得注意的是，某些KIT突变形式对伊马替尼敏感。相比之下，儿童和成人中最常见的KIT突变D816V，则对伊马替尼产生耐药性。

KIT酪氨酸激酶抑制剂(TKI)对肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化的影响

虽然避免所有已知和潜在的MC激活触发因素对于SM患者过敏反应的管理至关重要，但特定的治疗也是标准的，包括组胺受体阻滞剂、其他抗介质型药物以及抑制MC激活和/或扩增的药物。新型靶向KIT D816V的药物有可能通过减少MC负荷以及靶向肿瘤性MC中KIT依赖和IgE受体依赖的信号传导过程来降低过敏反应风险。应用此类药物通常能带来持续的治疗反应并提高这些患者的生活质量。

图1展示了在健康个体和/或SM患者中肥大细胞(MC)表达的细胞表面抗原，以及这些细胞激活时释放的介质。无论器官部位、基础疾病和激活状态如何，MC都表达干细胞因子受体KIT(CD117)（这对MC分化和存活至关重要，并在SM中发生突变）和高亲和力IgE受体(FcεRI)（这是介导过敏原诱导MC激活的关键受体）。此外，MC通常表达多种细胞因子和趋化因子受体，例如白细胞介素-4受体(IL-4R=CD124)和基质细胞衍生因子-1的趋化因子受体CXCR4(CD184)。SM中的肿瘤性肥大细胞异常表达额外的表面受体，包括白细胞功能抗原-2(LFA-2=CD2)、IL-2RA(CD25)和IL-3RA(CD123)。MC上的其他细胞表面抗原是与激活相关的细胞表面抗原，包括C3aR和C5aR(CD88)、溶酶体膜抗原3(LAMP3=CD63)和ENPP3(CD203c)。此外，MC表达FcγRI(CD64)、FcγRIIB(CD32)、Siglec-6(CD327)和Siglec-8。当被过敏原（通过IgE和FcεRI）激活时，肥大细胞在数秒内从其细胞质颗粒中释放预形成的介质。这些介质包括组胺和类胰蛋白酶，在某些MC亚型(MC_TC)中还包括糜酶和羧肽酶A3。MC还产生、储存并释放肝素和肿瘤坏死因子(TNF)。在几分钟内，激活的MC还产生花生四烯酸衍生的脂质介质，例如前列腺素D₂(PGD₂)、血栓素A₂、白三烯C₄(LTC₄)及其代谢产物LTD₄、LTE₄和LTB₄。最后，在激活几小时后，MC合成并分泌对免疫系统和组织稳态产生深远影响的细胞因子和趋化因子。这些包括促炎细胞因子(TNF、IL-1β、IL-6)、Th2细胞因子(IL-4、IL-5、IL-9、IL-13)、调节性细胞因子(IL-10)以及造血和血管生成生长因子(IL-3、GM-CSF、VEGF)。MC衍生的趋化因子包括CCL2(MCP-1)、CCL3(MIP-1α)、CCL5(RANTES)、CCL11(eotaxin-1)、CXCL8(IL-8)和CXCL10(IP-10)。所有这些分子都是SM和/或过敏患者MC激活后产生即时和延迟症状的原因。