综述：哮喘中磷酸二酯酶信号传导的机制见解与新兴治疗策略

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Phosphodiesterase signaling in asthma: mechanistic insights and emerging therapeutic strategies

这篇综述系统性探讨了磷酸二酯酶(PDE)家族在哮喘病理生理中的核心作用，指出PDE是环核苷酸信号(cAMP/cGMP)的关键调节者。尽管PDE4抑制剂展现出良好的临床前潜力，但因剂量限制性全身毒性使其临床应用受阻。本文综述了PDE同工酶选择性、空间定位的新见解，并评估了创新的治疗策略，如双重PDE3/4抑制剂、吸入递送方法和新一代选择性调节剂，旨在为精准医学框架下的哮喘干预提供新路径。

　　

哮喘是一种临床和生物学异质性疾病，当前以吸入性糖皮质激素为主的抗炎疗法对许多患者仍显不足。因此，重新利用FDA已批准的其他药物，如磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，可能有益于哮喘的管理。PDE是环核苷酸信号传导的中心调节器，通过区室化控制cAMP和cGMP，调节气道平滑肌张力、粘膜纤毛功能和免疫细胞活性。

PDE概述

在生理条件下，环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)由PDE超家族酶代谢。PDE参与多种过程，包括促炎介质合成与作用、离子通道功能、肌肉收缩等。细胞外信号通过遍在的第二信使cAMP和cGMP转导。cAMP激活蛋白激酶A(PKA)，cGMP激活蛋白激酶G(PKG)，进而调控下游生理过程。PDE通过水解cAMP为5'-AMP或cGMP为5'-GMP来终止环核苷酸信号。例如，茶碱作为口服非选择性PDE抑制剂，通过抑制PDE增加细胞内cAMP水平，从而促进气道平滑肌松弛和支气管扩张，但其不利的副作用促使人们寻找更安全、有效的PDE抑制剂。

PDE在哮喘中的作用

PDE在多种结构细胞和免疫细胞中表达。在哮喘中，cAMP尤为重要，它通过β₂-肾上腺素能受体(β₂-AR)-可溶性腺苷酸环化酶(sAC)-cAMP信号轴调节气道平滑肌张力。提高细胞内cAMP可诱导ASM松弛，并抑制多种免疫和炎症过程。cGMP在哮喘中也至关重要，它通过一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶(NO-sGC)-cGMP途径调节血管平滑肌松弛并发挥支气管扩张作用。

在气道平滑肌中，PDE3、PDE4、PDE5和PDE7等表达。PDE3是最常见的同工酶，其抑制可导致ASM松弛并增强β₂-AR刺激诱导的松弛。PDE4在大多数炎症细胞中表达，是哮喘病理生理的关键，但单独抑制并未在人体内表现出急性支气管扩张作用。PDE5抑制可通过增加cGMP诱导PKG依赖性平滑肌松弛。PDE家族复杂的调节机制，包括短期的变构调节（如cGMP激活PDE2）和蛋白质磷酸化，进一步增加了其功能多样性。

PDE抑制剂在哮喘中的潜在作用

PDE抑制剂通过影响哮喘的多个组成部分产生有益效应。

PDE抑制剂对气道平滑肌细胞的作用

哮喘气道平滑肌和免疫细胞中PDE活性（特别是PDE4和PDE3）增加，这加速了cAMP的分解。抑制这些酶可恢复cAMP信号传导。抑制PDE4或PDE3会导致PKA激活，增加细胞内cAMP水平，从而降低肌球蛋白轻链磷酸化和钙释放，增强支气管扩张并降低收缩性。人支气管平滑肌表达PDE3、PDE4B和PDE4D等不同亚型。研究表明，PDE4抑制剂可以松弛离体人支气管肌的内在张力，而PDE4D5被鉴定为人体内β₂肾上腺素受体诱导的cAMP转换的主要生理调节因子。PDE4抑制剂CHF-6001和罗氟司特能抑制支气管收缩诱导的肺切片重塑。吸入性双功能PDE3/4抑制剂ensifentrine(RPL554)展现出支气管扩张和抗炎活性。此外，天然的PDE4选择性抑制剂槲皮素可通过cAMP介导的途径松弛气道平滑肌，并增强β-激动剂的松弛作用。

值得注意的是，cAMP有助于气道平滑肌松弛和抗重塑效应。选择性抑制PDE1、PDE3、PDE4和PDE7可减少增殖、收缩性、细胞外基质蛋白表达和迁移。临床前研究表明，β₂肾上腺素受体激动剂福莫特罗以及PDE抑制剂IBMX、氨茶碱和罗氟司特可诱导cAMP外流和浓度依赖性松弛。尽管一些研究表明PDE4抑制剂单独可松弛人支气管肌，但也有研究显示PDE3或PDE4抑制剂单独无效，但联合使用可松弛内在张力。双重PDE3/4抑制剂RPL 554可有效松弛由多种收缩剂预收缩的人支气管平滑肌，并可与抗胆碱能药和β₂激动剂协同作用。

临床上，新型吸入双PDE3/4抑制剂RPL554在哮喘患者中作为支气管扩张剂和抗炎药物发挥作用，且不会引起β₂激动剂的典型全身副作用。吸入性PDE4抑制剂CHF6001可减弱晚期哮喘反应。然而，罗氟司特的临床试验显示其对哮喘患者无益，在肥胖且哮喘未受控的人群中甚至可能加剧支气管收缩，这提示了在不同哮喘亚群中研究干预措施的重要性。

PDE抑制剂对粘膜纤毛清除(MCC)的作用

MCC是最重要的气道防御机制之一。在哮喘中，MCC功能障碍表现为细胞内方向紊乱、纤毛异常和细胞质气泡。恢复MCC功能障碍可能代表一种新的治疗策略。

研究表明，烟雾诱导的CFTR功能障碍与COPD的病理生理有关。PDE4和PDE3抑制被报道可增强上皮细胞系中CFTR介导的氯离子分泌，提示PDE3/4抑制剂可能通过增强MCC使患者获益。罗氟司特可恢复暴露于香烟烟雾的人支气管上皮细胞的CFTR功能。此外，PDE3和PDE4抑制剂在体外可加速上、下呼吸道组织的纤毛摆动频率，罗氟司特还可抑制呼吸道合胞病毒诱导的MUC5AC增加。PDE抑制对上皮功能有类似影响，增加cAMP信号可增强粘液清除和纤毛摆动频率。尽管口服PDE4抑制剂的全身副作用限制了其临床应用，但这些通路为靶向PDE同工酶作为哮喘治疗策略提供了理论依据。

PDE抑制剂对肺血管通透性的作用

肺血管通透性增加是哮喘恶化的主要病理生理特征。PDE4B通过NF-κB激活参与LPS诱导的急性肺损伤模型中肺血管通透性的发展。抑制PDE4B可减轻ALI和血管渗漏。PDE4抑制还可能影响肺内皮屏障功能和血管通透性。炎症信号如IL-1β会抑制cAMP反应元件结合蛋白(CREB)通路，导致血管内皮(VE)-钙粘蛋白表达减少和内皮连接不稳定，从而促进肺血管渗漏。相反，罗利普兰抑制PDE4可增加细胞内cAMP水平，恢复CREB激活，增强VE-钙粘蛋白表达，最终保持内皮连接完整性并减少内毒素血症诱导的肺血管渗漏。罗氟司特通过抑制肺炎症和气道血管通透性来减轻ALI。因此，抑制肺血管通透性可能有助于哮喘管理。

PDE抑制剂对炎症细胞的作用

炎症细胞，主要是中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，参与哮喘发病。嗜酸性粒细胞性炎症与所有严重程度的哮喘相关，而中性粒细胞性炎症通常发生在更严重的哮喘中。研究发现，哮喘患者分离的免疫细胞中PDE4和PDE7表达增加，提示PDE在哮喘发病中的免疫学效应。罗氟司特通过抑制免疫和炎症细胞中的PDE7表达，可以减少哮喘和COPD的炎症。

在免疫细胞中，抑制PDE4可减少T细胞活化、肥大细胞介质释放、嗜酸性粒细胞募集和巨噬细胞细胞因子产生，从而降低气道高反应性。此外，选择性和双重PDE3/4抑制剂可改善实验性哮喘的肺功能，同时减少炎症细胞浸润和杯状细胞增生。

综上所述，PDE在哮喘的复杂病理生理网络中扮演着核心角色。尽管PDE4抑制剂的临床转化面临挑战，但对PDE同工酶选择性、空间定位和交叉调节相互作用的理解，以及双重抑制剂、吸入制剂和新一代选择性调节剂等创新策略的开发，为克服历史局限性带来了希望。将这些进展整合到内型驱动的精准医学框架中，有望释放PDE靶向干预在哮喘中的全部治疗潜力。