《PharmacoEconomics》：Flexibility in the Modelling of Comparative Effectiveness in the Absence of Head-to-Head Comparisons in the NICE Single Technology Appraisal of Fenfluramine for Treating Seizures Associated with Lennox–Gastaut Syndrome: An External Assessment Group Perspective
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本文针对缺乏头对头临床试验比较的芬氟拉明(FFA)治疗Lennox–Gastaut综合征(LGS)相关性癫痫的NICE单药技术评估，探讨了药物比较效果建模的多种替代方法及其影响。研究者通过案例分析了网络Meta分析(NMA)、贝叶斯锚定间接比较(ITC)、开放标签扩展(OLE)研究数据的朴素比较以及成本比较等不同策略，揭示了这些方法如何因假设、数据来源和统计处理的差异而显著影响最终的增量质量调整生命年(QALY)和成本效果结果，强调了在缺乏直接证据时审慎选择并论证建模方法对于卫生技术评估决策透明性和稳健性的重要意义。
在医疗决策中，如何科学地比较两种从未在临床试验中“面对面”较量过的药物，是一项充满挑战的难题。对于Lennox-Gastaut综合征（Lennox-Gastaut syndrome，一种严重的儿童癫痫）患者而言，两种抗癫痫新药——芬氟拉明（Fenfluramine, FFA）和大麻二酚联合氯巴占（Cannabidiol + Clobazam, CBD+CLB）——都展现出了希望，但它们之间孰优孰劣，却因缺乏直接的头对头随机对照试验（RCT）而成为悬案。英国国家健康与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence， NICE）在进行单药技术评估（Single Technology Appraisal， STA）以决定是否推荐医保支付时，必须解决这个问题。没有“黄金标准”的证据，评估人员不得不依赖一系列间接的、基于假设的统计建模方法来拼凑出两者的比较效果图景。这些方法就像不同的棱镜，折射出的结果可能大相径庭，进而深刻影响最终的成本效果结论和患者的用药可及性。发表于《PharmacoEconomics》的这篇评论文章，正是从一个外部评估组（External Assessment Group, EAG）的独特视角，深入剖析了在这个具体案例中，建模的“灵活性”如何上演，以及由此引发的关键启示。
研究主要基于对已发表的芬氟拉明和大麻二酚相关临床试验数据的二次分析和建模。关键技术方法包括：1) 网络Meta分析（NMA）：整合芬氟拉明（研究1601）、大麻二酚（研究GWPCARE 3和4）分别对比安慰剂的RCT数据，间接推算FFA+SoC与CBD+CLB+SoC的相对风险；2) 开放标签扩展（OLE）研究数据的处理与比较：分别利用芬氟拉明（Sullivan等人研究）和大麻二酚（Patel等人研究，GWPCARE 5）的长期OLE研究数据，进行“朴素比较”或作为后续分析基础；3) 贝叶斯锚定的间接治疗比较（ITC）：采用贝叶斯框架，基于意向治疗（ITT）人群和末次观测值结转法（Last-Observation-Carried-Forward）处理缺失数据，进行更复杂的间接比较；4) 成本效果建模：构建状态转移模型（state transition model），基于发作频率降低程度（如<25%，25%至<50%等）定义健康状态，模拟患者长期治疗路径和成本效果结局（如QALYs）。分析过程中特别关注了不同建模周期（如滴定/维持期、随访第1-2年、长期随访期）数据来源和假设的差异。
2.1 模型周期1：使用NMA
对于第一个模型周期（滴定和维持阶段），FFA+SoC与CBD+CLB+SoC之间的相对治疗效果基于一项为本次评估进行的、整合了相关RCT的NMA所推导出的相对风险。对于单独标准治疗（SoC）组，转移概率直接来源于研究1601的相应组别。SoC患者被假定在剩余的终生时间范围内保持其在模型周期1的健康状态，EAG和委员会认为此假设合理。
2.2 模型周期2-5：来自OLE研究的证据的朴素比较，以及贝叶斯锚定ITC
在模型周期2至5中，FFA+SoC和CBD+CLB+SoC的治疗效果最初由它们各自的OLE研究数据提供。EAG认为这种跨研究的“朴素比较”容易产生偏倚，因为其治疗效果是从研究内的随时间变化中间接推断的，而非来自RCT的无偏估计。此外，两种药物的分析方法也不同：FFA+SoC计算了转移概率，而对CBD+CLB+SoC则直接应用了其OLE研究的健康状态占用率数据。委员会要求对两个治疗组使用相同的方法和假设。这种朴素比较导致在模拟的终生时间范围内，FFA+SoC获得了比对照药物更高的总QALYs，尽管在观察到的试验期内（即模型周期5结束时）CBD+CLB+SoC的总QALYs更高。
在首次评估委员会会议（ACM）后的草案指南之后，公司转而使用了一种贝叶斯锚定ITC来告知FFA+SoC和CBD+CLB+SoC的相对治疗效果。值得注意的是，这种方法导致在观察期内（即模型周期5结束时），FFA+SoC模拟出的总QALYs高于CBD+CLB+SoC。EAG和委员会指出了该ITC的局限性，包括稳定安慰剂事件率的假设、未充分考虑临床异质性以及数据包含了混合使用（含或不含氯巴占）大麻二酚的患者人群。因此，EAG和委员会尽管认识到其局限性，仍倾向于最初对OLE研究证据的朴素比较。
2.3 模型周期6-9：按模型周期4和5观察到的治疗效果进行外推
对于模型周期6-9，治疗效果最初通过应用模型周期4和5观察到的模型化有效性来告知。对于FFA+SoC，其治疗效果似乎在周期4和5有所增加，而CBD+CLB+SoC的治疗效果则趋于稳定。由于从模型周期9开始，假设所有患者保持在其相应的健康状态，这一假设导致在整个模型时间范围内，FFA+SoC的总QALYs高于CBD+CLB+SoC，尽管在观察试验期内CBD+CLB+SoC的总QALYs更高。EAG质疑在试验期后延长治疗效果假设的做法，并建议改为对两个治疗组采用维持的治疗效果。委员会既未采纳公司的假设，也未采纳EAG的建议，而是要求基于归因分析结论，进行考虑缺失数据及周期6-9治疗效果假设的分析。
在ACM1后的草案指南之后，公司采纳了EAG的建议，基于周期5的有效性，对两个治疗组在模型周期6-9建模了维持的治疗效果。尽管委员会认为FFA+SoC和CBD+CLB+SoC在模型周期6-9维持治疗效果的未确定性尚未被充分探讨，但仍以此作为决策基础。
2.4 模型周期9+：效果的延长
从模型周期9开始，假设所有患者，无论接受何种治疗，除非出现疗效减退、治疗中断或死亡，都将保持在其相应的健康状态。EAG和委员会认为这种方法可以接受。
2.5 成本比较
在第二次评估委员会会议（ACM2）后的草案指南和上诉之后，公司在基准分析中采用了成本比较法，以减轻与开放标签扩展期（模型周期2-5）治疗效果建模相关的不确定性。使用这种方法时，假定FFA+SoC和CBD+CLB+SoC在疗效、疗效减退、不良事件和治疗中断方面等效。公司通过两者相对风险的可信区间存在较大重叠来证明该方法的合理性，这可能暗示疗效相当。EAG同意成本比较法是最简单的建模方法，且其他替代方法也各有局限。然而，EAG质疑其忽视了临床试验数据中观察到的差异，因此未在其基准分析中采用此法。委员会认为无法确认FFA+SoC和CBD+CLB+SoC在临床疗效上存在差异，并承认所有治疗效果建模方法均存在局限。委员会认为成本比较符合临床专家意见，并结论其适合用于决策。
本研究通过剖析芬氟拉明治疗LGS相关性癫痫的NICE评估案例，深刻揭示了在缺乏头对头直接证据时，卫生技术评估中比较效果建模的复杂性与“灵活性”。研究结论与讨论部分强调了几个核心要点：首先，当缺乏长期头对头证据时，全面审视现有证据并探索所有合理的建模方法至关重要，必须明确承认数据本身的局限性（如缺乏患者个体数据、数据缺失）。其次，不同的间接比较方法（如NMA、ITC、朴素比较）各具重要局限，其选择会显著影响（成本）效果估计，甚至导致增量QALYs结果从正向变为负向。因此，应用恰当的NMA方法学、纳入所有相关对照药物对于获得可靠的比较估计至关重要。再者，分析所依赖的假设需要外部数据和（临床）专家意见的支撑，并应通过结构化专家咨询等方法确保方法学的透明度。最后，当数据有限但疗效看似相当时，成本比较法可作为一种稳健的替代方案。然而，简单地假设等效可能掩盖根本的不确定性；相反，应明确承认并探索这种不确定性，确保决策选择是透明、稳健和可信的。成本比较法仅在疗效、安全性和耐受性的治疗等效性得到明确证明、所有相关成本组成部分被全面捕捉、且假设和局限性通过敏感性分析得到透明探索的情况下方可采用。展望未来，在类似情境的评估中，建议系统地评估所有可行的比较效果建模方法范围，用外部证据和结构化专家咨询证实假设，嵌入独立验证机制，并且仅在早期阶段与卫生技术评估机构达成一致、并有全面透明报告支持的情况下，才采用成本比较法。该案例凸显，在证据不确定的灰色地带，建模方法的选择本身就是一个需要严谨论证和透明沟通的关键决策点，直接影响着新药可及性的最终走向。
