《Nature Communications》：Adoptive γδ T cell therapy controls cytomegalovirus infection in preclinical transplantation models
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本研究旨在解决高器官移植风险患者面临的难治性巨细胞病毒（CMV）感染难题。研究人员开发了一种基于Vδ1+γδ T细胞的过继性细胞疗法（Delta One T细胞），并评估了其疗效。临床前研究发现，该疗法不依赖γδTCR即可控制病毒扩散，其功能不受免疫抑制剂影响，为治疗难治性CMV感染提供了一种通用的新型免疫疗法。
在器官移植领域，巨细胞病毒（Cytomegalovirus, CMV）感染是移植术后一种常见且棘手的并发症，可导致移植物功能损伤、移植物抗宿主病（Graft-versus-Host Disease, GvHD）甚至患者死亡。尽管已有抗病毒药物，但部分患者会出现难治性感染，即药物无法有效控制病毒。此外，移植患者长期使用免疫抑制剂，削弱了自身的抗病毒免疫反应，使得感染控制雪上加霜。因此，医学界亟需一种能够有效清除病毒、且能与患者现有免疫抑制方案兼容的新型治疗策略。过继性细胞疗法（Adoptive Cell Therapy, ACT）是肿瘤免疫治疗的热点，其原理是从患者或供者体内分离免疫细胞，在体外扩增和激活后回输给患者，以增强其免疫力。其中，γδ T细胞是一类特殊的T淋巴细胞，其T细胞受体（TCR）由γ链和δ链组成，因其具有不依赖主要组织相容性复合体（MHC）识别抗原的能力，以及在肿瘤免疫中展现出的潜力而备受关注。然而，这类细胞在抗感染，特别是抗CMV感染方面的疗效，尚属未知领域。为了填补这一空白，本研究应运而生，旨在探索基于γδ T细胞的过继性细胞疗法能否成为对抗移植后难治性CMV感染的利器。这项突破性的研究成果最终发表在《Nature Communications》期刊上。
本研究主要采用了以下几种关键技术方法：首先，研究人员从健康供者（包括CMV血清反应阴性者）和经历难治性CMV感染的肾移植受者体内分离并体外扩增出特定的Vδ1+γδ T细胞，命名为Delta One T细胞。其次，通过体外共培养实验，评估了Delta One T细胞对不同CMV感染细胞模型（如人成纤维细胞和内皮细胞）的抗病毒能力。再者，利用抗体阻断实验和小鼠模型，探究了Delta One T细胞识别和杀伤CMV感染细胞的分子机制，特别是淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）的作用。最后，在模拟临床免疫抑制环境的条件下，测试了常用免疫抑制剂（如他克莫司、霉酚酸酯等）对Delta One T细胞功能的影响，以评估其临床应用的可行性。
研究结果
Delta One T细胞在体外有效控制CMV扩散
研究人员成功从健康供者（包括未感染过CMV的供者）的血液中扩增出Vδ1+γδ T细胞。在体外实验中，将这些细胞与CMV感染的人成纤维细胞或内皮细胞共培养时，它们能够有效抑制病毒的复制和传播。有趣的是，这种抗病毒活性并不依赖于其γδT细胞受体（γδTCR）的抗原识别，因为阻断γδTCR并不影响其杀伤效果。相反，细胞毒性功能的发挥需要细胞间粘附分子LFA-1的共刺激信号。
Delta One T细胞的体内保护作用在小鼠模型中得到验证
为了在活体动物中验证疗效，研究团队建立了一个小鼠模型。他们将具有类似Delta One T细胞表型和功能特征的小鼠γδ T细胞过继转移给易感小鼠，然后使用致死剂量的鼠巨细胞病毒（MCMV）进行攻击。结果显示，接受了这种过继性γδ T细胞治疗的小鼠，其生存率显著高于未接受治疗的小鼠，并且体内的病毒载量也大幅降低，从而在体内水平证实了这类γδ T细胞的抗病毒保护效力。
从患者体内成功衍生功能性Delta One T细胞且其功能不受免疫抑制剂抑制
研究的另一个关键发现是针对临床转化的可行性。研究人员成功地从那些患有难治性CMV感染的肾移植受者体内分离出外周血单个核细胞（PBMCs），并从中扩增出了CMV反应性的Vδ1+γδ T细胞。这表明，即使患者正处于活动性感染和免疫抑制状态，其体内依然存在能够被激活和扩增的抗病毒γδ T细胞前体。更重要的是，在体外添加临床常用的免疫抑制剂（如钙调神经磷酸酶抑制剂他克莫司和抗增殖药物霉酚酸酯）后，这些从患者体内扩增出的Delta One T细胞的抗病毒功能并未受到显著抑制，这为其与患者现有免疫抑制方案的联合应用提供了关键依据。
结论与讨论
本研究首次系统地评估并证实了基于Vδ1+γδ T细胞的过继性细胞疗法（Delta One T细胞）在控制巨细胞病毒感染方面的巨大潜力。其重要意义在于从多个层面突破了现有困境：第一，拓宽了疗法范围：将γδ T细胞疗法的应用从肿瘤领域成功扩展至传染病领域，为抗感染免疫治疗提供了新思路。第二，揭示了独特机制：发现其抗CMV活性不依赖于经典的γδTCR识别，而是依赖于LFA-1介导的共刺激途径，这为理解γδ T细胞的非经典免疫监视功能提供了新见解。第三，证明了临床可行性：研究成功从难治性感染患者体内获得有功能的治疗细胞，并且其活性不受常规免疫抑制剂影响，这解决了过继性细胞疗法在移植受者中应用的核心顾虑——即与免疫抑制治疗的兼容性问题。第四，提出了通用方案：由于该疗法对病毒的反应不依赖于供者或受者先前的CMV感染状态（即“CMV-na?ve”供者的细胞也有效），且靶向机制相对普遍，因此有望发展成为一种“现货型”（off-the-shelf）的通用型细胞治疗产品，用于治疗各种难治性CMV感染，无需进行个体化的 HLA（人类白细胞抗原）配型。总之，这项临床前研究为开发一种新型、有效且能与标准移植后管理方案相结合的细胞免疫疗法奠定了坚实的理论和实验基础，有望在未来革新高危移植患者CMV感染的临床管理策略。
