聚酯-多巴胺共聚物的纳米纤维能够同时实现光热效应和化疗作用，用于局部癌症治疗

《International Journal of Pharmaceutics》：Nanofibers of polyester–polydopamine copolymers enable combined photothermal effect and chemotherapy for local cancer treatment

癌症术后局部复发风险高，本研究开发PLA/PCL-g-PDA+DOX电纺支架，通过等离子处理提升亲水性，PDA侧链在近红外光下产热达48℃，触发pH响应释放阿霉素，2D/3D细胞实验显示化疗与光热协同显著增强癌细胞毒性，为术后局部治疗提供新方案。

　　

朱塞皮娜·比斯卡里（Giuseppina Biscari）|亚历西亚·洛·雷（Alessia Lo Re）|卡洛杰罗·菲奥里卡（Calogero Fiorica）|文森特·达尔科斯（Vincent Darcos）|斯特凡·德让（Stéphane Dejean）|法比奥·萨尔瓦托雷·帕伦博（Fabio Salvatore Palumbo）|詹娜拉·卡瓦拉罗（Gennara Cavallaro）|本杰明·诺特莱特（Benjamin Nottelet）|乔瓦娜·皮塔雷西（Giovanna Pitarresi）

巴勒莫大学生物化学与制药科学与技术系（STEBICEF），意大利巴勒莫90123，阿基拉菲街30-32号（Via Archirafi 30-32, Palermo 90123, Italy）

摘要

癌症仍然是全球最严重的健康挑战之一，对于大多数实体瘤来说，手术是主要的治疗手段。然而，由于残留肿瘤细胞的存在，局部复发的风险需要开发创新策略来实现局部、可控的治疗。本研究介绍了一种基于聚（ε-己内酯）-接枝-聚多巴胺（PCL-g-PDA）共聚物与聚乳酸（PLA）混合而成的多功能静电纺丝支架，并负载了多柔比星（DOX）。等离子体处理显著提高了支架的表面润湿性。形态学和物理化学分析证实了纤维的均匀形成。PDA侧链的存在使得该支架在近红外（NIR）光照射下表现出显著的光热响应，能够达到48°C的高温。释放研究表明，药物释放具有可控的pH响应动力学，这种响应在NIR照射和随后的热激活作用下进一步加速。体外实验表明，这种PCL/PCL-g-PDA+DOX支架结合化疗和光热疗法对HCT-116结肠癌细胞具有增强的细胞毒性效应。这些结果证明了该支架作为智能多功能治疗平台的巨大潜力，适用于局部、潜在的术后癌症治疗，有效结合了化疗和热疗，从而降低了复发风险。

引言

癌症是当今主要的公共卫生挑战之一，不仅因其高发病率，还因其管理所带来的重大社会经济影响。根据GLOBOCAN 2020项目的数据，大约有1930万新病例被诊断出来，约有1000万人因此死亡（Sung等人，2021年）。尽管肿瘤学取得了进展，手术仍然是大多数实体瘤的首选治疗方法，目的是完全切除原发肿瘤及可能受累的区域淋巴结。然而，这种方法存在局限性，例如手术边缘可能存在残留肿瘤细胞，从而增加复发和局部转移的风险（Liu等人，2022年；Zhang等人，2018年）。为了防止这种情况，通常会使用化疗和放疗等辅助治疗，但这些方法会带来显著的副作用和免疫抑制，增加感染风险并延缓愈合（Ji等人，2021年）。在这种背景下，最近的技术进步集中在开发用于术后局部/区域癌症治疗的聚合物系统上，如薄膜、水凝胶、微纳米颗粒和贴片（Federico等人，2022年；Martorana等人，2025年；Zhang和Jiang，2021年）。这些系统旨在将所含药物集中在术后残留区域，减少全身暴露和对健康器官的毒性。大多数这些系统都是可生物降解的，从而避免二次手术并降低慢性免疫反应的风险（Feng等人，2023年；Langer，1980年；Zhou等人，2025年）。对聚合物支架的日益关注促进了各种制造技术的发展，包括静电纺丝。使用这种技术制备的纤维具有高负载能力、良好的封装效率和多孔三维结构，有利于活性物质的扩散。它们的形态类似于细胞外基质，具有较大的比表面积和良好的生物相容性，特别适合用作局部药物输送的植入装置（Zhang等人，2016年），可以直接应用于肿瘤部位或切除边缘，有助于限制复发。例如，Kaplan等人使用了一种由聚（ε-己内酯）和聚（甘油单硬脂酸酯-己内酯）制成的可生物降解纳米纤维网络，负载了顺铂，用于预防肺癌术后复发，实现了长达90天的控制释放，并表现出有效的抗肿瘤活性（Kaplan等人，2016年）。光热疗法（PTT）是一种非常有前景的、微创且高度局部化的术后辅助治疗策略。通过光转换产生的热量，光热疗法能够破坏残留肿瘤细胞，从而降低局部复发的风险。PTT可以与植入材料结合使用，减少全身副作用（Kim等人，2025年）。光热材料吸收近红外（NIR，650–1024 nm）光，通常使用808–810 nm的波长，可以是无机化合物（如氧化铁和铜或金基化合物），也可以是有机化合物（如碳材料（石墨烯、纳米管）或小分子（如吲哚菁绿），或者是聚合物纳米材料（如聚多巴胺，PDA）（Biscari等人，2025年；Biscari等人，2022年；Chen等人，2015年；Dar等人，2025年；Fiorica等人，2021年；Hu等人，2022年；MacKey等人，2014年）。然而，无机纳米颗粒存在一些关键问题，如不可生物降解性，可能在体内积累，并且由于碎裂和融合而不适合长期或重复使用（Link等人，1999年）。此外，它们的不稳定性使得通过静电纺丝将其整合到聚合物基质中变得复杂（Han等人，2012年）。因此，生物相容性有机材料受到了广泛关注，特别是因为它们可以执行多种功能，如受pH值和/或NIR光控制的药物释放、热效应、高生理稳定性以及与载药纤维基质的兼容性。在这些材料中，PDA因其出色的光热性能、生物相容性和化学多功能性而尤为突出，特别适合用于术后肿瘤学应用（Du等人，2022年；Fernandes等人，2025年；Hou等人，2025年；Wang等人，2022年）。例如，Tiwari等人制备了基于聚己内酯（PCL）的纤维膜，负载了多柔比星（DOX），并涂覆了多刺激响应（pH/NIR）PDA，实现了单一平台上的联合治疗系统（化疗+热疗）（Tiwari等人，2019年）。尽管PDA基纳米材料具有潜力，但它们也存在局限性，包括不必要的释放和聚集风险，以及需要额外的合成步骤将其整合到聚合物基质中。此外，由于PDA不溶于水，它通常仅作为涂层或纳米颗粒掺入聚合物基质中，形成复合材料（Abounahia等人，2022年；Ding等人，2014年；Lee等人，2020年；Mahmoud等人，2021年；Sy等人，2018年；Yan等人，2015年）。虽然PDA已经用于光热疗法中的局部药物输送纤维膜，但据我们所知，尚未有报道将其用于直接用PDA链功能化的聚合物制备的纳米纤维膜中。Bahuon等人合成了一种PDA接枝的PCL（PCL-g-PDA）热塑性共聚物，其PDA侧链直接连接到聚酯主链上。这种材料可以像任何热塑性材料一样加工，由于药物与PDA之间的相互作用，能够以可控和持续的方式加载和释放药物，如地塞米松和盐酸环丙沙星（Bahuon等人，2022年）。

因此，本研究旨在开发一种基于这种PCL-g-PDA热塑性共聚物与聚乳酸（PLA）结合的智能多功能静电纺丝支架，能够通过pH值和NIR照射激活释放DOX。关键的创新在于证明了将PDA悬挂链共价锚定在PCL主链上，使基质具有稳定的光热响应。在NIR照射下，PDA将光转化为热能，软化纤维并加速DOX的释放，从而实现药物释放的开启/关闭控制。这种内在的光热能力使得该系统能够产生热量，用于潜在的术后联合热疗癌症治疗。体外研究表明，该系统在破坏HCT-116细胞（2D和3D培养）方面表现出高效，使其成为联合光热和化疗疗法的有希望的解决方案。

部分摘录

化学品

二甲基亚砜（DMSO）、二氯甲烷（DCM）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、多柔比星（DOX）、Dulbecco最低必需培养基（DMEM）、CellTiter 96? AQueous One细胞增殖测定试剂（MTS）和活/死细胞双重染色试剂盒均从Sigma-Aldrich（意大利）购买。230 kDa的D,L-聚乳酸（PLA）从Bidachem-Boeringher Ingelheim购买。PCL-g-PDA的合成方法如先前报道（Bahuon等人，2022年），但纯化步骤有所不同。

静电纺丝支架的生产和物理表征

如先前报道（Bahuon等人，2022年）合成的PCL-g-PDA共聚物因其PDA悬挂链而受到青睐，这些侧链可以与药理活性分子（如DOX）建立非共价相互作用（π-π、氢键、静电作用），促进其在基质中的固定和可控释放（W. Q. Li等人，2017年）。PDA的固有光热性能预期存在于PCL-g-PDA的侧链中，这可能进一步赋予其联合治疗的潜力。

结论

静电纺丝技术制备了一种基于PLA和PCL-g-PDA共聚物的纤维支架，并负载了DOX。使用疏水性聚合物时，需要低压冷等离子体处理来改善表面润湿性。形态学分析证实了静电纺丝纤维的正确形成以及药物在基质中的均匀分布。PCL-g-PDA共聚物的使用使得开发出一种具有光热活性的支架成为可能。

未引用的参考文献

Li等人，2017a；Li等人，2017b；Min，2024年。

CRediT作者贡献声明

朱塞皮娜·比斯卡里（Giuseppina Biscari）：撰写 – 原稿撰写、验证、软件使用、方法论设计、研究实施、数据管理、概念构思。亚历西亚·洛·雷（Alessia Lo Re）：方法论设计、研究实施、数据管理。卡洛杰罗·菲奥里卡（Calogero Fiorica）：撰写 – 审稿与编辑、原稿撰写、验证、数据管理、概念构思。文森特·达尔科斯（Vincent Darcos）：概念构思。斯特凡·德让（Stéphane Dejean）：研究实施。法比奥·萨尔瓦托雷·帕伦博（Fabio Salvatore Palumbo）：撰写 – 审稿与编辑、概念构思。詹娜拉·卡瓦拉罗（Gennara Cavallaro）：撰写 – 审稿与编辑。

利益冲突声明

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