SACUBITRIL/VALSARTAN 作为一种心脏放射性防护药物

《International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics》：SACUBITRIL/VALSARTAN AS A CARDIAC RADIOPROTECTOR

辐射性心脏损伤的 pharmacological modulation 研究显示 sacubitril/valsartan 能改善小鼠心脏结构和功能，延缓电生理异常，临床试验证实其安全性且 ANP 水平变化与辐射剂量相关。

　　

米哈埃拉·吉塔-佩蒂格鲁（Mihaela Ghita-Pettigrew）| 布里安娜·N·克尔（Brianna N Kerr）| 凯瑟琳·H·布朗（Kathryn H Brown）| 纳拉因里特·卡鲁纳（Narainrit Karuna）| 凯文·S·埃德加（Kevin S Edgar）| 布赖恩·赫伦（Brian Herron）| 西奥班·科默（Siobhan Comer）| 阿尔文·苏古纳·希兰（Arvin Suguna Seelan）| 马克·T·哈宾森（Mark T Harbinson）| 阿拉斯泰尔·格雷斯托克（Alastair Greystoke）| 科琳·费弗-芬（Corinne Faivre-Finn）| 大卫·J·格里夫（David J Grieve）| 克里斯·J·沃森（Chris J Watson）| 卡尔·T·巴特沃思（Karl T Butterworth）| 杰拉德·M·沃尔斯（Gerard M Walls）

约翰斯顿癌症研究中心（Johnston Cancer Research Centre），贝尔法斯特女王大学（Queen’s University Belfast），朱比利路（Jubilee Road），贝尔法斯特，北爱尔兰

摘要

背景

纳利肽（natriuretic peptides）在辐射性心脏损伤（radiation heart injury, RHI）中的作用尚未得到充分研究。通过使用沙库必利/缬沙坦（sacubitril/valsartan, sac/val）对纳利肽系统进行药理学调节，已经改善了心力衰竭的治疗效果；初步数据表明，RHI与心房利钠肽（atrial natriuretic peptide, ANP）水平下降有关。在本研究中，我们在部分心脏照射的小鼠模型中评估了沙库必利/缬沙坦的放射保护作用，并探讨了接受胸部照射患者的初步趋势。

方法

8-10周大的雌性C57BL/6J小鼠被随机分配接受假照射（无沙库必利/缬沙坦）、有沙库必利/缬沙坦的照射，或仅有照射。使用小型动物放射研究平台，对小鼠心脏的上2/3部分进行20 Gy的X射线照射。通过经胸超声心动图（transthoracic echocardiography）和心电图（electrocardiography）每10周检测一次心脏功能。在30周时分析血浆中的ANP水平。还对接受胸部放射治疗的患者进行了小型回顾性临床研究，以评估ANP的变化情况以及沙库必利/缬沙坦的安全性。

结果

在30周时，与未接受沙库必利/缬沙坦照射的小鼠相比，接受该药物治疗的小鼠在结构重塑、收缩期纵向应变（systolic longitudinal strain）、舒张期功能及电生理参数方面表现出显著改善。早在照射后10周，就可通过整体纵向应变（global longitudinal strain）检测到沙库必利/缬沙坦的保护作用。小鼠和患者均能耐受沙库必利/缬沙坦与放射治疗的联合使用，未出现额外的不良反应。在接受胸部放射治疗期间，患者的NT-proANP水平普遍下降，且治疗后NT-proANP的变化具有剂量依赖性。对于同时患有心力衰竭的患者，沙库必利/缬沙坦并未影响（化学）放射治疗的耐受性或疗效。

结论

沙库必利/缬沙坦减轻了RHI的结构和功能损伤，在与放射治疗联合使用时动物能够良好耐受。临床数据表明，ANP在放射治疗过程中会动态变化，且沙库必利/缬沙坦可安全同时使用。有必要进一步研究沙库必利/缬沙坦作为心脏放射保护剂的作用。

章节摘录

引言

对于胸部癌症患者的治疗计划而言，辐射相关心脏损伤（RHI）的风险日益重要，因为患者的生存时间已显著延长（1）。心房利钠肽（ANP）是一种由心脏在应对心脏压力时特异性分泌的心脏保护激素，它作用于心室肌和血管组织，以增强收缩力、减少有害的重塑并降低血管张力（2, 3, 4）。

动物与饲养

32只8-10周大的雌性C57BL6/J小鼠被随机分为4组：假照射组（CTRL）、部分心脏照射组（RT）、仅使用沙库必利/缬沙坦组（SACVAL）以及同时接受部分心脏照射和沙库必利/缬沙坦治疗的组（RT+SACVAL）。超声心动图、心电图（ECG）及其他方法学细节详见补充方法部分。

照射方案

在照射前，通过腹腔注射氯胺酮（ketamine，100 mg/kg）和赛拉嗪（xylazine，10 mg/kg）对小鼠进行麻醉。

结果

小鼠的部分心脏照射在30周时导致超声心动图上出现明显的心室功能障碍。具体而言，RT组小鼠的整体纵向应变（GLS）显著降低（RT组为-10.6% ± 0.9，对照组为-18.6% ± 0.8，p<0.001）（图1A）；而RT+SACVAL组的小鼠整体纵向应变得到保护（RT组为-15.5% ± 0.9，对照组为-10.6% ± 0.9，p<0.001），尽管其水平仍低于对照组（p<0.001）。此外，RT+SACVAL组还表现出早期的心脏保护效应（10周时p<0.0001）。

讨论

辐射性心脏损伤（RHI）是胸部放射治疗的重要不良反应，尤其是对肺癌（11,12）和食管癌（13, 14, 15）患者而言。心脏事件通过导致身体机能下降、多重用药以及增加初级和二级护理需求，从而影响生活质量（16），并与生存率降低相关（17），尤其是在已有心血管风险因素的患者中（18,19）。

结论

沙库必利/缬沙坦减轻了动物的RHI结构和功能损伤，并且在联合放射治疗时未引起小鼠或人类的意外毒性反应。

利益冲突声明

GW曾参与阿斯利康（AstraZeneca）的教育活动、会议分析及顾问委员会工作。其他作者均无相关利益冲突。

致谢

我们感谢乔纳森·麦卡利斯博士（Dr Jonathan McAleese）、克莱尔·哈里森博士（Dr Claire Harrison）和乔琳·奥黑尔博士（Dr Jolyne O’Hare），他们负责管理机构数据库并授权我们使用这些数据。同时，我们也非常感谢CONCORDE试验中的患者，他们同意将其血液样本用于转化医学研究。

资金支持

本研究得到了英国癌症研究基金会（Cancer Research UK）的博士后奖学金（RCCPOB-Nov22/100010）和医学研究机构的资助。