《Journal of Affective Disorders》：Causal association between glucagon-like peptide-1 receptor agonists and mental disorders: insight from genetic and real-world
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GLP-1RAs对七类精神疾病的因果关联性研究采用孟德尔随机化、LDSC及贝叶斯共定位分析，结果显示无显著遗传关联，Meta分析表明与焦虑、抑郁症状无关联，但进食障碍存在显著差异（SMD=-0.71, P=0.006）。结论支持GLP-1R与上述精神疾病无因果关联，与真实世界证据一致。
欧阳晨浩|张晓月|张明海|苗燕|朱志成|曾云婷|班红|吴玉婷|彭楠琴|凌继涛|陈莉|张德柱|彭宇|张静|刘晓|黄同生
南昌大学第二附属医院麻醉科，中国南昌 330006
摘要
背景
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）因具有降血糖和减重效果而受到关注，但其与精神障碍的潜在关联一直存在争议。本研究旨在阐明GLP-1RAs与精神障碍之间的因果关系。
方法
采用双样本孟德尔随机化、连锁不平衡得分回归（LDSC）和贝叶斯共定位方法，评估GLP-1R与七种精神障碍（焦虑症、双相情感障碍、慢性抑郁、抑郁、进食障碍、自杀和精神分裂症）之间的因果关联。由于基于SNP的遗传率较低，进食障碍被排除在LDSC分析之外。同时进行了GLP-1RAs使用与精神健康状况的临床研究荟萃分析。
结果
LDSC分析显示，GLP-1R与六种精神障碍（进食障碍因遗传率低而被排除）之间不存在遗传关联。GLP-1R与焦虑症（OR = 0.870，P_FDR = 0.250）、双相情感障碍（OR = 0.931，P_FDR = 1.00）、慢性抑郁（OR = 1.012，P_FDR = 0.878）、抑郁（OR = 0.985，P_FDR = 1.00）、进食障碍（OR = 0.885，P_FDR = 1.00）、自杀（OR = 1.040，P_FDR = 0.915）及精神分裂症（OR = 1.064，P_FDR = 1.00）无因果关系。这些发现通过eQTLGen联盟或精神基因组学联盟的数据得到了验证（所有P_FDR > 0.900），并得到贝叶斯共定位分析的支持。荟萃分析显示，GLP-1RAs使用组与对照组在自杀意念或行为（OR = 0.92，P_OR = 0.67）、焦虑（OR = 1.03，P_OR = 0.93）及抑郁症状（SMD = ?0.25，P_SMD = 0.39）方面无显著差异，但在进食障碍方面存在显著差异（SMD = ?0.71，P_SMD = 0.006）。
结论
本研究表明，GLP-1R与焦虑症、双相情感障碍、慢性抑郁、抑郁、进食障碍、自杀及精神分裂症之间无遗传关联。真实世界证据的汇总结果也支持这一结论。
引言
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）被用于治疗糖尿病和肥胖症（Azuri等，2023）。然而，欧洲药品管理局收到了关于GLP-1RAs使用相关的不良反应报告，包括自伤和自杀念头（EMA，2023）。此外，美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）的一项研究表明，semaglutide可能存在不当使用情况，这与GLP-1RAs的中枢药理作用有关（Chiappini等，2023b）。有观点认为GLP-1RAs可能对暴食症具有潜在治疗效果，因为它们能减少暴食发作的频率和严重程度。但暴食症患者可能滥用GLP-1RAs来应对情绪困扰和控制体重，这可能会加重共病问题，尤其是与心理健康相关的问题（Chiappini等，2023a）。截至目前，相关部门已收集并分析了约150例自伤和自杀念头的报告。一项针对Reddit、TikTok和YouTube上超过12,000条关于用户使用GLP-1RAs后心理健康变化的社交媒体帖子的研究显示，尽管这些药物有助于减肥，但可能引发焦虑、失眠、抑郁和自杀念头等心理健康问题（Arillotta等，2023）。
然而，一项回顾性队列研究显示，与其它抗肥胖药物或2型糖尿病患者使用的抗糖尿病药物相比，semaglutide显著降低了自杀意念的发生率（Wang等，2024）。
此外，FDA基于FAERS的初步评估指出，GLP-1RAs与自杀意念无直接关联（FDA，2024）。一项药物警戒研究提示，由于GLP-1受体在奖赏通路相关脑区的表达，GLP-1RAs可能存在滥用风险，从而增加抑郁和自杀行为的风险（Anderberg等，2014；Chiappini等，2023b；Girguis等，2024）。因此，我们采用双样本孟德尔随机化（MR）方法探讨GLP-1RAs与精神障碍之间的潜在关联。
研究设计
本研究遵循了通过孟德尔随机化加强观察性研究报告的指南（Skrivankova等，2021）。研究旨在探讨GLP-1R与七种精神障碍之间的关联和因果关系。首先通过连锁不平衡得分回归（LDSC）初步评估其遗传相关性，随后得出主要因果估计结果。
连锁不平衡得分回归分析
LDSC用于评估GLP-1R与六种精神障碍（焦虑症、双相情感障碍、慢性抑郁、抑郁、自杀和精神分裂症）之间的遗传相关性。GLP-1R与这些精神障碍之间的遗传关联均无统计学意义（焦虑症、双相情感障碍、慢性抑郁、抑郁、自杀和精神分裂症的p值分别为0.308、0.106、0.415、0.743、0.269和0.173）。
主要发现
研究结果表明，GLP-1R与焦虑症、双相情感障碍、抑郁、进食障碍、自杀和精神分裂症之间无遗传关联。共定位分析和LDSC分析进一步支持了这一结论。此外，真实世界证据的荟萃分析也显示，GLP-1RAs与自杀意念或行为、焦虑或抑郁症状无显著关联；相反，使用GLP-1RAs与这些症状的减少有关。
作者贡献声明
欧阳晨浩：方法学、研究设计、数据整理。张晓月：方法学、软件应用、写作及审稿编辑。张明海：方法学、软件应用、写作及审稿编辑。苗燕：数据验证、软件应用、方法学分析、数据整理。朱志成：初稿撰写、软件应用、方法学分析、数据整理。曾云婷：方法学研究、软件应用。班红：写作及审稿编辑、方法学研究、数据整理。吴玉婷：
伦理审批与参与同意
不适用。
资助
本研究得到了以下机构的支持：
国家自然科学基金（编号82360162，资助人P.Y.；编号82160371，资助人J.Z.）；
JXAST青年精英科学家资助计划（编号2023QT05，资助人J.Z.）；
江西省自然科学基金（编号20224ACB216009，资助人J.Z.）；
广东省自然科学基金（编号202201011395，资助人X.L.）；
江西省“千项计划”（编号jxsq2023201105，资助人P.Y.）；以及
恒瑞糖尿病代谢研究基金（编号Z-2017-26-2202-4，资助人P.Y.）。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本研究结果的已知财务利益或个人关系。
致谢
不适用。
术语表
- 胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）：
一类用于治疗糖尿病和肥胖症的药物。本研究主要关注这些药物与精神障碍之间的潜在因果关联。- 孟德尔随机化（MR）：
一种利用遗传变异作为工具变量来评估风险因素（如GLP-1RAs）与结果（如精神障碍）之间因果关系的流行病学方法。
