炎症和心理病理学的遗传易感性：一项跨诊断网络分析

《Journal of Affective Disorders》：Genetic predisposition to inflammation and psychopathology: A transdiagnostic network analysis

本研究基于Marburg-Münster情感障碍队列研究（N=1790），通过网络分析探讨炎症遗传评分与跨诊断心理病理学综合征因素的关系，发现IL-6和IL-10评分与多种症状维度显著相关，且这种关联部分独立于童年创伤等环境因素，提示炎症遗传易性可能通过共享及特异免疫通路影响不同精神障碍。

　　

保罗·乌斯曼（Paula Usemann）|弗里德里克·S·大卫（Friederike S. David）|卡塔琳娜·布罗施（Katharina Brosch）|弗里德里克·斯坦（Frederike Stein）|阿德里安·沃布列夫斯基（Adrian Wroblewski）|弗洛里安·托马斯-奥登塔尔（Florian Thomas-Odenthal）|莉亚·陶森贝格（Lea Teutenberg）|茱莉娅-卡塔琳娜·帕尔（Julia-Katharina Pfarr）|乌尔丽卡·埃弗曼（Ulrika Evermann）|基拉·弗林肯弗吕格尔（Kira Flinkenflügel）|苏珊娜·迈纳特（Susanne Meinert）|卡塔琳娜·蒂尔（Katharina Thiel）|亚历山德拉·温特（Alexandra Winter）|蒂姆·哈恩（Tim Hahn）|尼科·梅尔泽（Nico Melzer）|马塞拉·里奇尔（Marcella Rietschel）|斯蒂芬妮·H·维特（Stephanie H. Witt）|蒂尔·F·M·安德劳尔（Till F.M. Andlauer）|哈米德雷扎·贾马拉巴迪（Hamidreza Jamalabadi）|安德烈亚斯·詹森（Andreas Jansen）|尼娜·亚历山大（Nina Alexander）

马尔堡菲利普斯大学（Philipps-Universit?t Marburg），医学院，精神病学与心理治疗系，鲁道夫-布尔特曼街8号（Rudolf-Bultmann-Str. 8），D-35039，马尔堡，德国

摘要

尽管低度炎症过程传统上主要在情感障碍研究中被探讨，但越来越多的证据表明它们在各种诊断类别中都具有重要意义。遗传倾向和环境影响（如童年创伤）可能会影响炎症反应，并塑造个体对心理病理学的易感性。了解炎症的遗传倾向与特定症状维度之间的关系，有助于阐明心理病理学的生物学机制。在马尔堡-明斯特情感障碍队列研究（Marburg–Münster Affective Disorders Cohort Study, MACS）的1790名参与者中（包括患有情感障碍、焦虑障碍和精神病障碍的患者以及健康对照组），通过临床评分的因子分析得出了五个跨诊断的心理病理综合征因素。计算了循环肿瘤坏死因子TNF-α、白细胞介素IL-6、IL-10和CRP的多基因评分（Polygenic Scores, PGS），以评估个体对低度炎症的遗传易感性。通过网络分析，在调整年龄、性别和BMI的同时考虑童年创伤（CT）作为潜在调节因素，评估了炎症PGS与心理病理综合征因素之间的关联。共发现了六种直接的PGS-综合征关联，尽管效应量较小但具有稳定性。IL-6 PGS的关联性最为广泛，与食欲增加、偏执-幻觉综合征和抑郁症状呈负相关，同时与阴性综合征呈正相关；它还具有最高的中介中心性。IL-10 PGS也与阴性及偏执幻觉综合征相关。这些关联在很大程度上独立于诊断类型和童年创伤经历。将炎症的遗传易感性整合到跨诊断症状维度的网络中，揭示了免疫相关遗传风险与心理病理学之间的微小但一致的关联，突显了不同精神障碍之间的共同和独特的免疫途径。

引言

低度炎症是抑郁症的核心生物学相关因素，已被认为是导致其发病机制的潜在因素（Mac Giollabhui等，2021；Moriarity等，2020；Osimo等，2020）。元分析结果表明，C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素-10（IL-10）等炎症标志物与患者和社区样本中的抑郁症状存在关联（Enache等，2019；Howren等，2009；K?hler等，2017；Milaneschi等，2021；Osimo等，2020）。前瞻性和孟德尔随机化研究表明，炎症活动可能是精神障碍的原因之一，而不仅仅是其结果（Kelly等，2021；Milaneschi等，2021；Kappelmann等，2021a，2021b；Mac Giollabhui等，2021）。药理学和实验证据表明，细胞因子调节可能是抗抑郁药和抗炎治疗的作用机制之一（Liu等，2020；Wang等，2019；Almeida等，2020；Hang等，2021；K?hler-Forsberg等，2019）。

虽然大多数精神神经免疫学研究集中在抑郁症（MDD）上，但低度炎症也与更广泛的精神障碍有关，包括双相情感障碍（BD）（Fernandes等，2016）、焦虑障碍（ANX）（Costello等，2019）以及从临床风险状态到精神分裂症（SCZ）的各种精神病谱系疾病（Fraguas等，2019；Halstead等，2023；Misiak等，2021；Park和Miller，2020）。一项跨诊断的孟德尔随机化研究得出结论，炎症调节因子（如TNF-α）广泛影响精神疾病的风险，包括MDD、SCZ和BD（Chen等，2022）。元分析进一步表明，密切相关的疾病具有相似的炎症变化，很少有标志物表现出特定疾病的模式（Yuan等，2019；Goldsmith等，2016）。在症状层面，炎症最常与食欲变化、睡眠障碍和疲劳等躯体-植物性症状相关（Majd等，2020）。这些发现强调了在跨诊断、基于症状的框架下研究炎症的重要性，而非仅限于特定的诊断类别。

最近的网络分析进展提供了一种合适的方法，通过将炎症和心理病理综合征作为相互关联的因素共同建模，来研究它们之间的直接和间接关系。这样的模型有助于识别网络中的核心元素以及连接炎症和心理病理学的因素，这些因素可能成为潜在的干预靶点（Isvoranu等，2022）。然而，很少有研究使用网络分析来探讨血清炎症标志物与抑郁症状之间的关系（Fried等，2020；Manfro等，2022）。这些研究主要报告了与睡眠、食欲、能量和情绪等躯体和情感症状的关联。另一项研究发现，CRP水平升高的个体中抑郁症状更为明显（Moriarity等，2021）。

炎症活动反映了短暂的状态因素和稳定的特质倾向。虽然循环标志物（如血清CRP）能够捕捉当前的免疫活动，但它们容易受到短期因素的影响，包括感染、损伤和昼夜节律变化，这限制了它们作为慢性低度炎症指标的价值（Bower等，2012；DeGoma等，2012）。来自全基因组关联研究（GWAS）的多基因评分（PGS）（Said等，2022；Zhao等，2023）提供了关键炎症标志物（CRP、IL-6、IL-10、TNF-α）循环水平的遗传替代指标，通过指数化炎症活动的特质倾向来补充血清标志物。

除了遗传倾向外，不良的环境暴露（如童年创伤）也与持续的免疫系统失调有关，并增加了跨诊断的心理病理学风险（Agorastos等，2019；Berens等，2017；Brown等，2021；Danese和Lewis，2017；Hakamata等，2022；Hillmann等，2024）。研究表明，童年创伤可能在敏感的发育期间引发应激敏感性和免疫激活，从而在生物学上长期影响炎症调节（Danese和Lewis，2017）。因此，炎症的遗传倾向可能与童年创伤暴露相互作用，使得具有较高多基因易感性的个体在炎症倾向和心理病理症状之间表现出更强的关联。早期研究报道了炎症途径中的单核苷酸多态性（如CRP、IL-6）与童年创伤之间的基因-环境交互作用，尽管这些关联主要局限于特定个体和特定结果（Cohen-Woods等，2018）。将这一研究扩展到多基因和跨诊断的背景下，童年创伤可能调节炎症多基因评分与特定心理病理综合征之间的关联。

据我们所知，只有一项研究使用网络分析将遗传替代指标应用于症状水平的数据（Kappelmann等，2021a，2021b），结合了四种炎症标志物的PGS和七种抑郁症状以及BMI，发现CRP和TNF-α PGS与疲劳呈正相关，并且CRP PGS与食欲变化和快感减退之间存在额外关联。尽管这项工作具有开创性，但它仅限于抑郁症，并未涉及不同疾病中的心理病理学。我们的研究在两个关键方面扩展了这种方法：首先，我们将网络分析应用于情感障碍、焦虑障碍和精神病障碍患者以及健康对照组（HC）中实际衍生的跨诊断综合征因素；其次，我们纳入了童年创伤因素，从而能够明确测试基因-环境交互作用。

总体而言，本研究探讨了炎症PGS在跨诊断网络模型中是否与不同诊断类别的心理病理综合征存在共同和特定于综合征的关联，哪些变量作为中介因素将炎症的遗传易感性与症状表现模式联系起来，以及这些关联是否因童年创伤而有所不同。

研究样本

研究样本

参与者为欧洲血统，年龄在18至65岁之间，来自马尔堡-明斯特情感障碍队列研究（Marburg–Münster Affective Disorders Cohort Study, MACS），该研究探讨了主要精神障碍的神经生物学机制（Kircher等，2019）。参与者来自马尔堡和明斯特大学医院的门诊和住院部门、当地医院以及通过公开广告招募。经过培训的评估者根据DSM-IV-TR标准进行了结构化的临床访谈。

样本特征

样本包括1790名欧洲血统的参与者（44%为健康对照组（HC），32%患有抑郁症（MDD），7.5%患有双相情感障碍（BD），2.5%患有分裂情感障碍（SZA），4.5%患有精神分裂症（SZ），0.5%同时患有MDD和ANX），其中62.4%为女性。参与者年龄在18至65岁之间（平均值M=36.17岁，标准差SD=13.07岁）。患者的心理病理综合征因子得分高于健康对照组，且报告的童年创伤（CT）严重程度也更高。患者和健康对照组在PGS平均水平上没有差异，PGS与童年创伤之间也没有显著关联。更多信息见表1。

验证分析

为了验证CRP PGS，我们进行了回归分析

讨论

在这项研究中，我们采用网络分析方法来探讨个体炎症的遗传倾向与跨诊断样本中通过因子分析得出的心理病理综合征之间的关联。我们通过将童年创伤（CT）作为炎症标志物PGS与心理病理综合征因素之间关联的潜在调节因素来扩展先前的研究。网络模型显示，在同一领域内存在强烈的聚类现象

CRediT作者贡献声明

保罗·乌斯曼（Paula Usemann）：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，方法学，研究设计，数据分析，概念构建。弗里德里克·S·大卫（Friederike S. David）：撰写 – 审稿与编辑，方法学，数据分析。卡塔琳娜·布罗施（Katharina Brosch）：撰写 – 审稿与编辑，研究设计，数据分析。弗里德里克·斯坦（Frederike Stein）：撰写 – 审稿与编辑，研究设计，数据分析。阿德里安·沃布列夫斯基（Adrian Wroblewski）：

写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明

在准备这项工作时，一些作者使用了ChatGPT（GPT-5，OpenAI）进行语言编辑（语法和拼写）。作者随后对内容进行了必要的审查和修改，并对最终版本的手稿负全责。

资助

这项工作是德国多中心联盟“情感障碍的神经生物学：大脑结构和功能的转化视角”（Neurobiology of Affective Disorders. A translational perspective on brain structure and function）的一部分，由德国研究基金会（Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG）资助（研究组/研究单元FOR2107）。主要研究者包括蒂洛·基尔彻（Tilo Kircher，FOR2107的负责人；DFG资助编号KI 588/14-1、KI 588/14-2、KI 588/15-1、KI 588/17-1），乌多·丹诺夫斯基（Udo Dannlowski，FOR2107的共同负责人；DA资助编号DA 1151/5-1、DA 1151/5-2、DA 1151/6-1），伊戈尔·内纳迪奇（Igor Nenadi?）

利益冲突声明

蒂洛·基尔彻（Tilo Kircher）从Servier、Janssen、Recordati、Aristo、Otsuka和Neuraxpharm获得了无限制的教育资助。蒂尔·安德劳尔（Till Andlauer）报告在提交的工作之外在Boehringer Ingelheim任职。马库斯·诺滕（Markus N?then）报告在提交的工作之外从HMG Systems Engineering GmbH、Deutsches ?rzteblatt和EVERIS Belgique获得了个人费用；并在Life & Brain GmbH持有股份。尼科·梅尔泽（Nico Melzer）因演讲和差旅费用获得了报酬

致谢

我们衷心感谢所有研究参与者和工作人员。致谢名单可在for2107.de/acknowledgements查看。