《Journal of Affective Disorders》：Constrained brain-state dynamics underlying suicide risk in bipolar disorder: An energy landscape analysis
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自杀风险与神经刚性关联研究通过能量景观建模分析123例双相情感障碍（BD）患者（61例自杀尝试者，62例非尝试者）及68名健康对照（HCs）的静息态fMRI数据，揭示BD自杀者存在四个主导吸引子基座，其中基座A和D的稳定性随自杀风险升高而降低，神经刚性表现为过渡路径更短重复，认知损害在其中起中介作用。该研究为BD自杀风险的神经机制提供了能量景观框架下的新证据。
王书斌|薛莉|邵俊能|王婷|王毅|孙文豪|严睿|姚志坚|卢青
东南大学生物科学与医学工程学院，南京，210096，中国
摘要
目的
自杀是双相情感障碍（BD）的主要死亡原因之一，但其神经基础尚未得到充分理解。自杀风险被认为与大脑动态的基本紊乱导致的认知-情绪灵活性受损有关。本研究旨在通过表征BD中自杀脆弱性的能量和动态约束来验证这一假设。
方法
我们应用能量景观建模技术分析了123名BD患者（61名有自杀企图者，62名无企图者）和68名健康对照者的静息态fMRI数据。大脑活动被建模为功能状态之间的转换，从而可以量化神经僵化程度。通过群体间比较和相关性分析，我们识别了吸引子稳定性、转换模式及其与临床和认知指标的关联。
结果
我们发现了四个主要的吸引子盆地。从健康对照组到无企图者和有企图者，盆地A和D的出现频率和稳定性逐渐降低。自杀风险的增加与神经僵化的增加相关，这体现在有企图者的转换路径更受限、更短且更重复。盆地A的稳定性降低与更高的自杀风险相关，认知障碍在中介分析中部分解释了这种关联。
结论
BD中的自杀脆弱性与根深蒂固的功能大脑状态、转换多样性减少以及能量约束的增加有关，这些因素可能限制了大脑状态的可适应性重构。这些发现为神经僵化提供了机制性解释，并表明改变的大脑状态动态可能成为BD中自杀风险的潜在生物标志物。
引言
自杀是一个严重的全球健康问题，每年导致超过72万人死亡（世界卫生组织，2025年）。精神障碍是自杀相关死亡的主要原因（Bachmann，2018年）。双相情感障碍（BD）是一种以抑郁和躁狂发作交替为特征的慢性疾病（Anderson等人，2012年），在精神障碍中表现出最高的自杀风险（Miller和Black，2020年）。BD患者的自杀率是一般人群的20-30倍（Miller和Black，2020年），且每次尝试的致命性显著更高（Dennehy等人，2011年）。一项系统评价报告称，大约30%至50%的BD患者有自杀企图史，15%至20%最终死于自杀（Dong等人，2019年）。尽管自杀的发病率和致命性很高，但了解BD中自杀脆弱性的神经基础仍然是一个重大挑战。
BD中的自杀风险通常表现为认知和情绪处理的持续受限（Le等人，2024年；Lima等人，2018年；MacPherson等人，2022年）。更具体地说，患者可能会陷入适应不良的沉思或抑郁状态，面对情绪或环境变化时，他们转移注意力、调节情绪或摆脱内心痛苦的能力有限（Ghaznavi和Deckersbach，2012年；Le等人，2025年；Miranda等人，2013年；Guo等人，2025年）。大脑功能依赖于分布式神经系统的动态协调（Sporns，2022年；Liu等人，2018年；Breakspear，2017年；Shaw等人，2023年），从而能够灵活适应认知和情绪需求（Bressler和Kelso，2016年；Geng等人，2024年；Safron等人，2021年）。在BD中，这种大规模神经整合的受损可能是核心临床特征的基础，包括情绪不稳定、认知僵化和自杀脆弱性（Wang等人，2020年；Zhang等人，2024年）。这些临床模式表明大脑调节动态存在根本性紊乱，从而产生了“神经僵化”的概念，即大脑状态之间的转换不灵活以及网络重构能力受损（Watanabe和Yamasue，2025年）。这种僵化可能限制大脑从适应不良的功能配置中转移的能力，代表了自杀行为的核心神经脆弱性。
要理解这种僵化的神经基础，需要超越静态特征，研究大规模大脑状态如何随时间动态重构。在这方面，最近的神经影像学研究越来越多地关注与BD中的自杀脆弱性相关的动态大脑特征。例如，低频波动的动态幅度（ALFF）比其静态对应物更能反映自杀的严重程度（Gong等人，2020年；Tian等人，2021年），而前扣带回、岛叶和皮质-纹状体回路内的动态功能连接性的变化与BD中的自杀企图有关（Wang等人，2022a；Shunkai等人，2023年；Zhong等人，2022年）。此外，在有企图者中，以皮下活动为主导的大脑状态与默认模式和注意力网络内的停留时间延长及连接性增加相关（Wang等人，2024年）。虽然这些发现共同强调了动态大脑特征在自杀风险中的相关性，但大多数当前方法通常只关注预定义网络状态内的时间变异性或停留时间，而没有直接建模限制大脑状态转换的潜在能量架构。此外，它们对某些状态为何更稳定或更难退出的机制了解有限，这阻碍了我们完全解释病理大脑功能中观察到的僵化的能力。这种缺乏机制性理解限制了当前动态分析的解释力和转化相关性，特别是在自杀风险的背景下，持续的适应不良大脑状态可能反映了在认知或情绪模式之间灵活转换的能力受损。这些局限性突显了需要一个框架，不仅能量化大脑状态的时间属性，还能量化其潜在的稳定性和转换动态。
基于统计物理学和最大熵建模的能量景观分析为量化大脑状态稳定性、转换概率和多稳态协调动态提供了一个原理性框架（Ezaki等人，2017年；Watanabe和Rees，2017年）。从概念上讲，该框架将大规模大脑活动的重复模式视为离散状态，并表征大脑保持某一状态或随时间转换到另一状态的可能性。在这个框架中，更稳定的状态被更频繁地访问，而状态之间的转换在相对难度上可能有所不同，反映了动态重构的约束。它允许研究人员不仅评估特定状态发生的频率或持续时间，还能评估大脑在它们之间转换的难度（Watanabe和Yamasue，2025年）。通过建模这些动态，我们超越了简单的时间描述符，开始捕捉大脑状态在整体动态架构中的组织方式、稳定性和约束。这对于研究自杀风险尤为重要，因为异常的稳定性和功能状态之间的受损转换可能起着关键作用。双相情感障碍中的自杀相关表型本质上是异质的，从自杀意念到自杀行为的出现都有。因此，许多神经影像学研究采用基于自杀企图史的行为分层（Wang等人，2022a；Wang等人，2024年；Wei等人，2024年），这捕捉了从风险到行为的临床意义上的转换，而不是细粒度的严重程度。在本研究中，我们遵循这一框架来研究与自杀企图状态相关的大规模大脑动态，并进一步评估这些动态如何随自杀风险的严重程度而变化。
基于这一概念背景，我们使用能量景观框架研究了BD患者的大规模大脑动态，并根据自杀企图状态对患者进行了分层。基于神经僵化有助于自杀脆弱性的假设，我们旨在量化大脑状态的稳定性和状态之间的能量成本。我们特别假设有自杀企图的患者会表现出改变的大脑状态动态，其特征是在适应不良的吸引子盆地内更持久以及转换轨迹的破坏，这可能与更高的自杀风险和认知障碍相关。通过整合盆地稳定性和转换动态，我们的方法为表征大规模大脑重构提供了能量景观建模的新应用，并提供了关于根深蒂固的神经状态如何限制灵活性并导致BD中自杀脆弱性的机制性见解。
部分摘录
参与者
共招募了123名处于抑郁发作的双相情感障碍（BD）患者，来自南京医科大学附属脑科医院的精神病学部门。所有BD患者均由两位经过认证的精神病医生根据《精神疾病诊断与统计手册》第四版（DSM-IV）的标准使用中文版Mini-International Neuropsychiatric Interview（MINI）进行独立诊断。患者被分为有自杀企图组和无自杀企图组
参与者的 demographic 和临床特征
参与者的 demographic 和临床特征见表1。三组（有自杀企图组、无自杀企图组、健康对照组）在年龄、性别、教育年限或平均FD方面没有显著差异（> 0.05）。有自杀企图组的NGASR评分显著高于无自杀企图组（= 7.019，），而通过HAMD-16评估的总体抑郁严重程度在两组之间没有显著差异。其他 demographic 或临床变量也没有差异神经僵化和自杀脆弱性
本研究提供了新的证据，表明BD中的自杀风险与神经僵化密切相关，这里的神经僵化是通过静息态fMRI数据的能量景观分析来量化的脑状态动态的破坏。我们观察到HCs、NSAs 和 SASs 在三个核心维度上的大脑动态逐渐重组：（1）景观架构，反映大脑活动模式如何聚类成不同的盆地及其相对大小；（2）盆地出现频率
CRediT 作者贡献声明
王书斌：撰写——原始草稿、验证、方法论、调查、正式分析、数据管理、概念化。薛莉：撰写——审阅与编辑、验证、方法论、调查、正式分析。邵俊能：撰写——原始草稿、方法论、正式分析。王婷：验证、方法论、调查、数据管理。王毅：方法论、调查。孙文豪：方法论、调查。严睿：资源、数据管理。姚志坚：撰写——
资助
本工作得到了 国家自然科学基金（62571115、82571749、82271568、82301718）、江苏省精神疾病医学创新中心（CXZX202226）和 江苏省自然科学青年基金（BK20230154）的支持。
致谢
我们感谢所有参与数据收集和处理的参与者及工作人员。
