《Journal of Cardiac Failure》：EFFECT OF INTRAVENOUS IRON COMBINED WITH SGLT2 INHIBITOR ON VENTRICULAR FUNCTION AND MYOCARDIAL IRON CONTENT IN PATIENTS WITH HEART FAILURE WITH REDUCED EJECTION FRACTION – RATIONALE for the COMBINED-HF STUDY
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本研究旨在评估静脉注射右旋糖酐铁联合SGLT2抑制剂与单独使用铁剂对铁缺乏性心力衰竭患者左心室射血分数和心肌铁含量的影响，并通过心脏磁共振（CMR）的T2*序列分析其机制。
Mauricio Butzke | Milton Packer | Luís Eduardo Rohde | Andreia Biolo | Fernando Luís Scolari | Murilo Foppa | Vania Naomi Hirakata | Luís Beck-da-Silva
巴西阿雷格里港临床医院心脏病科
摘要
背景
静脉铁剂治疗已被证明可以改善射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的症状、功能能力和生活质量，同时也能纠正铁缺乏症。然而，这些益处的具体机制尚不清楚。SGLT2i类药物似乎能够改变血液中的红细胞比容（hematocrit）和其他铁含量的血液学指标。本研究旨在测量静脉铁剂治疗（无论是否联合使用SGLT2i）后心肌中铁含量的变化，并评估HFrEF和铁缺乏患者的心脏功能变化。
方法
符合条件的患者为：有症状的HFrEF患者，左心室射血分数（LVEF）≤40%，未使用过SGLT2i类药物，且存在铁缺乏。这些患者将被随机分配接受以下治疗方案：静脉铁剂+ SGLT2i；静脉铁剂+ SGLT2i的安慰剂；或两种治疗的安慰剂，疗程均为30天。预计总样本量为99名患者。治疗前将通过T2星（T2*）心脏磁共振（CMR）技术检测心肌铁含量。30天后，所有患者将再次接受T2* CMR检测。主要研究终点是评估30时LVEF和心肌铁含量的变化；次要终点包括这些变化与心肌铁含量、功能能力、生活质量及心脏生物标志物之间的相关性。
结论
本研究将确定羧甲基麦芽糖铁（ferric carboxymaltose）及其与SGLT2i联合使用对HFrEF患者LVEF的影响，以及这种联合使用与心肌铁含量、功能能力和生物标志物之间的关系。
引言
铁缺乏被认为是射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）预后的独立预测因素。随机试验表明，静脉铁剂治疗可改善HFrEF和铁缺乏患者的症状、运动能力和生活质量。早期研究证实羧甲基麦芽糖铁对稳定型HFrEF患者的功能能力有益，而最近针对急性失代偿患者的试验则显示该治疗可减少心力衰竭住院次数。迄今为止规模最大的HEART-FID试验发现，使用羧甲基麦芽糖铁的患者心血管死亡和住院率有所下降，但未达到统计学上的显著效果。荟萃分析持续支持该治疗对功能状态和心力衰竭住院风险的改善作用。因此，欧洲心脏病学会（ESC）指南建议对伴有铁缺乏的症状性HFrEF患者使用静脉铁剂治疗。无论是否伴有贫血，铁缺乏已成为HFrEF患者的治疗目标。
实验研究表明，铁缺乏会引发心脏结构和功能异常。HFrEF患者的心肌铁含量通常较低。少数研究探讨了心肌铁缺乏的情况。一项初步研究发现，接受羧甲基麦芽糖铁治疗的CMR确诊心肌铁缺乏患者表现出心肌铁负荷增加和心室功能改善。另一项针对慢性肾病患者的小型临床试验表明，静脉铁剂补充可能有助于纠正心肌铁缺乏并改善左心室功能。这些发现使一些研究者推测，铁治疗对HFrEF的益处至少部分源于心肌铁的补充。此外，铁治疗还通过改善心力衰竭患者的骨骼肌能量代谢来提升运动表现。然而，铁补充与心肌恢复之间的机制机制尚未完全明确，尤其是在心肌铁含量和心脏重塑方面。因此，心肌铁含量可能是HFrEF患者的一个潜在治疗靶点。
许多HFrEF患者存在铁缺乏状态，这会限制红细胞前体的红细胞生成和心肌细胞的ATP产生。尽管SGLT2i类药物会加重铁缺乏的生物标志物，但其治疗仍能持续提高血红蛋白和红细胞比容。随机对照试验的亚组数据分析显示，长期使用SGLT2i会导致铁蛋白和铁调素水平下降，同时 transferrin 满足度降低。据推测，SGLT2i通过减轻炎症和氧化应激来下调铁调素、上调 transferrin 受体蛋白1并降低铁蛋白水平，从而增加线粒体可利用的胞质 Fe2+，促进血红素（在红细胞前体中）和 ATP（在心肌细胞中）的合成。SGLT2i能够诱导红细胞增多，这表明HFrEF患者的铁含量异常可能是功能性的而非绝对性的。有观点认为，SGLT2i抑制剂可能恢复细胞内铁的可用性，从而支持骨髓中的有效红细胞生成并增强心肌能量代谢。另一种机制是肾促红细胞生成素的增加，这可能也有助于改善红细胞生成和功能能力。尽管如此，目前关于SGLT2i对组织和细胞铁稳态影响的证据仍有限。
值得注意的是，关于HFrEF患者静脉铁剂治疗的里程碑式随机临床试验是在SGLT2i广泛使用之前的，因此这些试验中同时使用SGLT2i的情况较少。
心脏磁共振（CMR）技术的引入为铁含量提供了可靠的测量方法，极大地推动了铁诱导的心肌病理解和治疗进展。铁具有顺磁性，可通过T2星（T2*）序列进行量化。尽管相关研究较少，但初步研究表明，羧甲基麦芽糖铁治疗可改善CMR确诊的心肌铁缺乏患者的心肌铁负荷和心室功能。一项以心肌铁含量变化为主要终点的随机临床试验以及另一项分析静脉铁剂对心室功能影响的亚组研究提供了现有证据。然而，该试验的样本量不足以评估射血分数的变化，且未包含使用SGLT2i的患者，因此无法证实静脉铁剂对HFrEF和铁缺乏患者心室功能的影响，也无法评估静脉铁剂与SGLT2i联合使用的效果。
COMBINED-HF是一项随机、安慰剂对照、双盲的机制研究，旨在探讨在静脉铁剂基础上添加SGLT2抑制剂是否能够增强心肌铁的补充（通过T2*心脏磁共振评估）并改善左心室功能。该研究结合了先进的CMR量化技术、临床数据、功能指标和生物标志物分析，旨在填补相关机制空白，并为优化HFrEF患者铁治疗策略提供生物学依据。
研究依据
鉴于静脉铁剂对HFrEF和铁缺乏患者的功能益处；考虑到这种益处与血清血红蛋白无关且作用于肌肉层面；考虑到CMR评估的心肌铁含量可作为心力衰竭的治疗靶点；以及已有证据表明静脉铁剂补充可引发心脏重塑，本研究旨在评估静脉铁剂补充及其与SGLT2i联合使用对LVEF和心肌铁含量的影响。
假设
- 静脉铁剂治疗可改善HFrEF患者的LVEF和心肌应变（通过CMR评估）。
- 静脉铁剂与SGLT2i联合使用比单独使用更能显著改善LVEF和心肌应变。
- 静脉铁剂治疗可提高HFrEF患者的心肌铁含量（通过T2* CMR评估）。
- 静脉铁剂与SGLT2i联合使用可进一步改善心肌铁含量。
主要目标
研究静脉铁剂（羧甲基麦芽糖铁）及其与SGLT2i联合使用对HFrEF患者LVEF的影响。
次要目标
研究静脉铁剂（羧甲基麦芽糖铁）及其与SGLT2i联合使用对HFrEF患者的以下指标的影响：
- 心肌铁含量（通过T2* CMR评估）；
- 心肌应变（通过CMR评估）；
- 心室收缩和舒张容积（通过相应指标评估）。
材料与方法
本研究为随机、双盲、安慰剂对照试验，将在阿雷格里港临床医院招募符合条件的患者。入选标准包括：年龄≥18岁，超声心动图、放射性核素心室造影或CMR显示左心室射血分数≤40%，血清铁蛋白水平≤100 μg/L或100–299 μg/L且transferrin 满足度<20%，血红蛋白水平在9.5–13.5 g/dL之间。
时间安排
本研究由生产羧甲基麦芽糖铁（Ferinject?）的制药公司（CSL-Vifor）资助，计划于2025年开始数据收集，并于2027年下半年完成。数据分析将于2027年开始。
讨论
大约一半的HFrEF患者存在铁缺乏，这通常会导致功能能力下降和预后恶化。铁缺乏在心力衰竭中的具体机制尚未完全阐明，可能与铁吸收减少、胃肠道出血增加、骨髓灌注不足、使用血管紧张素转换酶抑制剂、乙酰水杨酸、心肾综合征等因素有关。
资助
本研究由Vifor Pharma Brasil Ltda公司资助。资助方不参与研究的实施过程。
作者贡献声明
- Mauricio Butzke：负责写作、审稿与编辑、项目管理和概念构思。
- Milton Packer：负责写作、审稿与编辑、原始稿撰写、监督、方法学设计及资金筹措、概念构思。
- Luís Eduardo Rohde：负责写作、审稿与编辑、原始稿撰写、方法学设计、资金筹措及概念构思。
- Andreia Biolo：负责写作、审稿与编辑、原始稿撰写、方法学设计及概念构思。
利益冲突声明
所有作者均无需要声明的利益冲突。
