《Journal of Clinical Anesthesia》：Melatonin or ramelteon for the prevention of postoperative delirium in elderly patients: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials
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术后谵妄（POD）是老年手术患者常见并发症，本研究通过系统综述和荟萃分析评估围手术期使用褪黑素或雷美替酮对POD预防效果，纳入16项RCT（n=2115），结果显示褪黑素组POD发生率显著降低（RR 0.72；95%CI 0.56-0.92；p=0.009），剂量≥5mg时效果更明显（RR 0.52；95%CI 0.40-0.68；p<0.001），但雷美替酮无效，异质性较高且证据质量低。
作者列表：
Jo?o Mário Mira Furquim Borges
Raphaela Gomes Mendes
Rafaela Pereira Silva
Henrique Baggio Pivetta
Rafael Lopes Miranda
Isabela Alles
Tatiana Souza Nascimento
所属机构：
巴西圣保罗州卡坦杜瓦市Padre Albino大学医学系
摘要
引言
术后谵妄（POD）是一种急性、波动性的注意力和意识障碍，在老年手术患者中较为常见，与发病率、死亡率、住院时间延长以及医疗费用增加有关。褪黑素已被研究用于预防POD，但其围手术期的有效性和安全性仍存在不确定性。我们进行了一项系统评价和荟萃分析，以评估围手术期使用褪黑素或雷美替昂是否能够降低老年手术患者的POD发生率。
方法
本次荟萃分析纳入了60岁以上接受手术的老年患者的随机对照试验（RCT），比较了围手术期使用褪黑素或雷美替昂（一种褪黑素受体激动剂）与安慰剂或非药物干预措施在预防和治疗POD方面的效果。次要结局指标包括镇静程度、疼痛情况以及住院时间。我们通过PubMed、Embase和Cochrane数据库进行了全面检索。数据分析采用了随机效应模型，并计算了95%置信区间。连续性结局采用平均差（MD）或标准化平均差（SMD）进行统计分析，二元结局则使用风险比（RR）。异质性通过I2统计量进行评估。统计分析使用R v4.5.0软件完成。
结果
共纳入16项RCT（n = 2115；干预组占48.7%）；其中12项研究评估了褪黑素的效果，4项研究评估了雷美替昂的效果。总体而言，接受褪黑素治疗的895名患者中有188名（21.0%）出现术后谵妄，而对照组893名患者中有254名（28.4%），表明褪黑素显著降低了POD的发生率（RR 0.72；95% CI 0.56–0.92；p = 0.009）。在仅使用褪黑素的试验中，谵妄发生率为729名患者中的163名（22.4%），而对照组为732名患者中的230名（31.4%；RR 0.67；95% CI 0.52–0.88；p = 0.004）；而雷美替昂未显示出显著效果（166名患者中的25名[15.1%] vs 161名患者中的24名[14.9%；RR 0.98；95% CI 0.47–2.01；p = 0.948）。使用≥5 mg褪黑素剂量的试验中，POD发生率进一步降低：褪黑素组314名患者中有57名（18.2%），对照组308名患者中有113名（36.7%；RR 0.52；95% CI 0.40–0.68；p < 0.001）。在疼痛、Ramsay镇静评分或住院时间方面未发现显著差异。多项分析的异质性为中等到高水平，证据确定性较低。
结论
围手术期使用褪黑素可降低老年手术患者的POD发生率，尤其是当剂量≥5 mg时效果更明显。现有试验中未发现雷美替昂具有显著疗效。鉴于研究结果的异质性和证据确定性较低，相关结论（尤其是剂量效应）应谨慎解读。
引言
术后谵妄（POD）是一种急性、波动性的认知障碍，表现为患者的注意力和意识水平相对于基线状态发生改变，通常在较短的时间内出现[1]。POD在老年手术患者中尤为普遍，发病率在15%至74%之间[1]，并与较高的发病率、死亡率、住院时间延长和医疗费用增加相关，因此鉴于治疗选择有限，预防POD至关重要[1]。POD的确切发病机制尚不明确，但似乎是多因素引起的，可能受到患者个体脆弱性的影响[2]。即使是接受简单手术的虚弱老年患者，发生POD的风险也较高[3]。
昼夜节律睡眠-觉醒周期的紊乱是谵妄的主要特征之一[4]，这提示褪黑素及其代谢变化可能参与了谵妄的发病机制[5,6]。因此，合成褪黑素和褪黑素受体激动剂（如雷美替昂）被提出作为预防和管理POD的潜在治疗手段，尤其是因为手术和麻醉会显著减少松果体的内源性褪黑素合成[7,8]。Cotae等人的最新综述还指出，褪黑素有助于改善认知功能，因为它能调节促炎和抗炎细胞因子的产生，并清除自由基分子，这对神经炎症性疾病至关重要[9]。Tóth等人的研究显示，褪黑素在预防或治疗谵妄方面非常有效，尤其是在老年住院患者中，它可以增强昼夜节律并减轻急性疾病（如COVID-19）引起的节律紊乱。此外，褪黑素还具有显著的抗病毒作用（可能阻止SARS-CoV-2的侵入/复制），以及强大的抗炎和免疫调节作用，尤其是通过抑制严重的COVID-19中常见的过度免疫反应（“细胞因子风暴”）[10]。
尽管有这些机制和相对的安全性，但关于使用褪黑素类药物预防POD的证据仍然有限、不确凿且存在矛盾[1,11]。关于褪黑素的最佳剂量（如具体毫克数、给药时机）、其对谵妄复杂病理生理的影响，以及在不同手术人群和谵妄评估方法中的效果一致性等方面仍存在重大不确定性[1]。
为填补这一知识空白，我们进行了系统评价和荟萃分析，以评估围手术期使用褪黑素或雷美替昂与安慰剂或标准护理相比是否能降低老年患者的术后谵妄发生率。零假设为：围手术期使用褪黑素类药物（褪黑素或雷美替昂）并不能显著降低POD的发生率。
方法学
本系统评价和荟萃分析在International Prospective Register of Systematic Reviews（PROSPERO）中进行了前瞻性注册，注册号为CRD420251078006。由于未收集涉及人类受试者的原始数据，因此无需伦理批准。所有程序（包括数据提取、分析和报告）均遵循《Cochrane干预措施系统评价手册》[12]的规定，并遵循了优选报告格式。
研究队列和特征
我们的系统检索共找到948条记录，剔除重复项后，16项随机对照试验（RCT）符合纳入标准，涉及2115名患者。其中1032名（48.7%）患者接受了褪黑素或雷美替昂治疗，其余患者接受了安慰剂或未接受任何干预。PRISMA流程图见图1。
六项研究涉及骨科手术[11,15,22,23,25,30]，四项研究涵盖了多种择期手术[1,16,21,31]，一项研究关注结直肠手术...
主要发现总结
这项荟萃分析涵盖了16项随机对照试验（共2115名老年手术患者），结果显示围手术期使用褪黑素类药物与术后谵妄（POD）的发生率显著降低相关。然而，在镇静程度、疼痛和住院时间等次要结局指标方面未观察到显著效果。
与Campbell等人的早期研究[2]相比，后者纳入了不同类型的患者群体且未采用随机化设计...
作者贡献声明
Jo?o Mário Mira Furquim Borges： 负责撰写、审稿和编辑；撰写初稿；数据可视化；概念构建。
Raphaela Gomes Mendes： 负责撰写、审稿和编辑；撰写初稿；数据分析；概念构建。
Rafaela Pereira Silva： 负责撰写初稿；软件使用；项目管理；方法学设计；数据分析。
Henrique Baggio Pivetta： 负责撰写、审稿和编辑；资源协调；数据管理；概念构建。
写作过程中的人工智能和辅助技术声明
在撰写过程中，作者使用了GOOGLE Gemini工具。该工具仅用于提高语言表达的清晰度，使用时需谨慎。使用后，作者对内容进行了必要的审查和编辑，并对最终发表的内容承担全部责任。
资金来源
本研究未获得任何公共部门、商业机构或非营利组织的资助。
利益冲突声明
我们没有任何可能影响研究结果或结论的财务或个人利益。
