综述：病毒诱导的甲剥离症：探讨病毒感染在指甲脱落中的作用

《Journal of Clinical Virology》：Virus-Induced Onychomadesis: Exploring the role of viral infection in nail shedding

病毒性甲剥离的分子机制研究进展，重点分析HFMD相关病例中KREMEN1受体介导的Wnt/β-catenin信号通路抑制 nail stem cell 分化作用，同时探讨流感病毒、SARS-CoV-2等引发甲剥离的潜在机制及治疗挑战。

　　

崔颖姿|宋普|赵欣|周彤|乔治·傅高

中国科学院过程工程研究所生物药物制备与递送国家重点实验室，北京，100190，中国

摘要

甲剥离（onychomadesis）是指由于甲基质增殖暂时停止，导致甲板近端脱落的现象，近年来逐渐被认为是病毒感染后的并发症之一。其中，肠道病毒相关手足口病（HFMD）是最常见的致病原因。最新研究表明，某些肠道病毒（包括柯萨奇病毒A10）会利用宿主受体KREMEN1（KRM1）干扰Wnt/β-连环蛋白信号通路，抑制甲干细胞分化，从而为病毒感染引起的甲脱落提供了分子机制。此外，也有文献报道了其他病毒感染（如非KRM1依赖性肠道病毒、流感病毒、SARS-CoV-2、水痘-带状疱疹病毒以及HIV和天花病毒的共感染）导致的甲剥离病例。尽管人们对病毒引起的甲剥离的认识日益加深，但在大多数情况下，其确切的发病机制仍不清楚，因此缺乏批准的治疗方法。

了解甲剥离及其他并发症的分子机制有助于提高诊断和治疗效果，为未来针对病毒性甲疾病及相关并发症的药物研发提供指导。我们使用PubMed数据库进行了截至2025年12月的全面文献检索，检索关键词包括：甲剥离、Beau线、感染或病毒以及随访。本文旨在探讨病毒性甲剥离的分子病理生理学机制，分析病毒受体和信号通路在甲干细胞分化中的作用，并探索潜在的治疗策略。

引言

甲剥离是一种非炎症性、无痛性疾病，主要表现为甲板近端与甲基质分离。该现象最早于1937年被记录下来，当时是一例原因不明的病例[1]。2000年Clementz等人首次报道了手足口病（HFMD）患儿出现甲剥离的情况，从而建立了病毒感染与甲剥离之间的关联[2]。此后，全球范围内陆续有研究报道了由肠道病毒感染引起的甲剥离[3]。此外，还有其他病毒感染（如流感病毒[4]、SARS-CoV-2[5]、水痘-带状疱疹病毒[6]，以及HIV和天花病毒的共感染[7]）导致的甲剥离病例。然而，病毒引起甲剥离的具体机制仍不完全清楚。

最近的研究发现，病毒感染可能导致甲干细胞（NSCs）中的Wnt/β-连环蛋白信号通路减弱，影响细胞分化过程，进而导致甲发育异常[8]。这一发现为病毒-宿主相互作用的细胞信号水平提供了新的见解，并为未来的疾病研究指明了方向。需要注意的是，我们的研究仅限于KREMEN1介导的病毒入侵机制；由于不同肠道病毒使用不同的受体，其潜在的发病机制可能存在差异。

本文旨在综述已发表的文献，探讨病毒性甲剥离的临床表现、病因因素、流行病学特征、分子机制以及未来研究方向。

临床表现

临床表现为甲板上出现轻微的横向条纹（称为Beau线），严重时则会导致甲板完全脱落。这种状况是由于甲生成突然中断，进而阻碍了甲的生长[3]。该现象在儿童群体中最为常见。临床数据显示，手足口病发病后3-8周内会出现甲剥离[2]。在甲脱落过程中，患者通常不会感到任何不适。

病因因素

我们总结了PubMed数据库中关于甲剥离的相关研究（图1）。常见的病因包括某些病毒感染（尤其是手足口病[2]、[9]、[10]、[11]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]、[23]、[24]、[25]）和药物（如化疗药物[26]、抗肿瘤药物[27]、抗惊厥药[28]），以及系统性和皮肤病[29]、[30]、[31]、[32]、[33]、[34]、外伤[35]、石膏固定[36]等因素。

病理生理学与Wnt信号通路

解剖学上，甲与神经和血管紧密相连，为甲的生长和修复提供营养[46]。甲基质中的增殖性甲干细胞不断生成角质形成细胞和甲细胞，这些细胞共同构成嗜酸性角质生成区。随着成熟，这些细胞会失去细胞核，转变为角质形成细胞，最终形成坚硬的甲板。甲板在甲床的引导下向远端延伸。

手足口病相关甲剥离的分子机制

病毒会利用多种宿主因子进行入侵，包括受体介导的膜融合和内吞作用。我们的最新研究表明，肠道病毒CVA10通过与其受体KRM1结合，模拟DKK1的作用，抑制LRP6的磷酸化及β-连环蛋白的积累，从而干扰Wnt信号通路，导致甲生长受阻并引发甲剥离[8]、[50]。我们的研究证实了这一机制。

结论与展望

本文总结了病毒感染对Wnt信号通路的影响，该通路是调控外胚层发育的关键因素。Wnt通路在胚胎发生和组织稳态过程中调控着复杂的分子相互作用网络。然而，病毒感染会在多个层面破坏这种精细调节的平衡。我们的研究明确表明，利用KREM1的病毒与甲剥离之间存在直接关系。

资金来源

^{本研究得到了中国科学院对外合作项目（180GJHZ2023017MI）和中国国家自然科学基金（82302500，资助对象：Y.C.）的支持。}

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

IRB审批状态：不适用。本研究为文献综述，未涉及人类参与者、可识别数据或动物实验。

患者知情同意书

不适用。

作者贡献声明

宋普：撰写初稿。崔颖姿：撰写、审稿与编辑；撰写初稿、方法学设计、实验设计、资金筹集、数据管理、概念构思。赵欣：指导与资源协调。乔治·傅高：撰写、审稿与编辑；指导与资金筹集；概念构思。周彤：概念构思。

利益冲突声明

作者声明以下财务利益或个人关系可能构成潜在的利益冲突：崔颖姿表示文章发表费用由中国国家自然科学基金提供。若有其他作者，他们声明不存在可能影响本文研究的财务利益或个人关系。