改释型卢佩醇片剂的研发：用于改善溶出行为的植物体包裹技术及化学衍生物化策略

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Design and Development of Modified-Release Lupeol Tablets: Phytosome and Chemical Derivatization Strategies for Dissolution Behavior Enhancement

设计并评估了含律普菜醇、醋酸酯及磷脂复合物的缓释片剂，通过亲水共混剂改善溶出性能，NMR表征结构，结果显示磷脂复合物溶出效率最佳，化学修饰和复合技术可显著提升低水溶性三萜类化合物的生物利用度。

　　

玛丽亚·德洛斯·安赫莱斯·霍弗雷（María de los ángeles Jofré）、克劳迪娅·A·奥尔特加（Claudia A. Ortega）、瓦莱里亚·A·奇安奇诺（Valeria A. Cianchino）、伊尔玛·卡琳娜·阿方索（Irma Karina Alfonzo）和迭戈·A·西富恩特（Diego A. Cifuente）

阿根廷圣路易斯国立大学药学技术系，安第斯军队大道950号，圣路易斯5700

摘要

背景

木犀草素（Lupeol）是一种具有显著药理活性的天然五环三萜类化合物；然而，由于其极低的水溶性，其药物开发受到限制。本研究探讨了多种制剂策略，以调节木犀草素在缓释片中的体外溶解行为。

方法

制备了木犀草素、木犀草素醋酸盐以及木犀草素-磷脂酰胆碱复合物，并通过核磁共振（NMR）光谱对其结构进行了表征。采用亲水性辅料通过直接压片法制备了片剂。评估了压片前的性质、片剂质量指标以及体外溶解曲线。此外，还计算了相似度因子（f₂），并进行了动力学建模分析。

结果

所有制剂均符合药典对重量均匀性、脆性和机械完整性的要求。根据木犀草素的化学形式，观察到了不同的溶解曲线：植物体系统表现出更快、更有效的溶解效果，而木犀草素醋酸盐的释放速度最慢。

结论

化学衍生化和磷脂复合作用显著改变了木犀草素在亲水性基质片剂中的溶解行为。研究结果支持将这些策略作为调节高脂溶性三萜类化合物释放性能的制剂工具。

引言

木犀草素是一种五环木兰烷型三萜类化合物（C₃₀H₅₀O，分子量426.72 g/mol，熔点215–216 °C），是一种天然的生物活性化合物[1]。它的水溶性极低（约0.0002 mg/mL），脂溶性高（log P ≈ 7.5–8.0），因此几乎不溶于水，但可溶于乙醇、丙酮和氯仿等有机溶剂[2][3]。这些理化性质使其被归类为生物药剂学分类系统（BCS）II类化合物，其特征是溶解度低且渗透性高[4][5]。最新研究表明，从Geoffroea decorticans树皮中提取的木犀草素具有显著的药理活性，包括抗炎、抗菌和抗肿瘤作用[6][7][8]。

木犀草素主要通过被动扩散在小肠中被吸收，这一过程受其高脂溶性的驱动，使其能够进入肠细胞的脂质双层[5][9]。然而，由于溶解度限制，其胃肠道吸收效果较差，体外和体内模型均显示吸收不完全，导致药物在肠道中快速通过[5][10]。此外，木犀草素的半衰期较短（在啮齿动物模型中约为10–12小时，主要通过肝脏代谢和粪便排泄），因此需要频繁给药以维持治疗血浆浓度[11][12]。这种短半衰期加上溶解度限制，导致药代动力学特性不佳，表现为血浆峰值浓度低和清除速度快[13][14]。

为克服这些挑战，制药技术开发了创新的药物递送系统，如植物体（phytosomes）。植物体是一种基于脂质的囊泡载体，旨在提高生物活性化合物的生物利用度、吸收率和稳定性[15][16]。将这些分子纳入植物体制剂中可以改善其药代动力学特性，从而实现更有效的递送[17]。这种方法为优化植物来源生物活性物质在药物应用中的治疗潜力提供了有前景的策略。同样，绿色化学衍生化也是制药技术中的重要工具，可用于提高木犀草素等BCS II类化合物的生物利用度[18]。

缓释片能够提高药物的生物利用度，维持较长时间的治疗浓度，减少给药频率，从而提高患者的依从性[19]。此外，这些系统还能减少血浆浓度的波动，降低副作用并优化疗效。对于半衰期较短或具有特殊给药需求的药物，这类系统尤其有用[20]。缓释片通过降低溶解速率来增强肠道吸收，从而提高木犀草素对肠上皮的暴露程度，可能改善其生物利用度[13]。对于木犀草素而言，由于其半衰期短且吸收受溶解度限制，缓释制剂能够维持稳态浓度，延长其在小肠中的停留时间，减少快速清除的影响，最终提高整体生物利用度和治疗效果[14][21]。

本研究的目的是设计、开发并评估含有木犀草素、木犀草素醋酸盐和木犀草素-磷脂酰胆碱植物体的缓释片，通过改善溶解度和控制释放动力学来增强其溶解行为。使用NMR光谱（包括¹⁵N和³¹P）对木犀草素及其衍生物进行了表征。评估了所有制剂的压片前后的参数和释放曲线。此外，还计算了相似度因子（f₂），并进行了动力学建模分析。

实验部分

一般信息

RetaLac?（由等量的α-乳糖一水合物和羟丙基甲基纤维素（HPMC 2208）、微晶纤维素、Aerosil?以及硬脂酸镁组成）由Etilfarma（阿根廷）提供。粉末混合使用Erweka V型翻滚混合器（型号AR 403，美国）进行，容量为0.5–1.5 L，每次批量处理200克。粉末流动性使用BellH-AngRepPolv粉末流变仪进行测定。片剂压片采用Mini-Press单冲式压片机完成

结果与讨论

本文设计并开发了含有木犀草素、木犀草素醋酸盐（LA）和木犀草素-磷脂酰胆碱植物体的缓释片。

木犀草素属于BCS II类活性药物成分（API），其低溶解度和高渗透性给制剂开发带来了挑战。其低水溶性限制了溶解度和生物利用度[10]，而高脂溶性则增加了制剂设计的复杂性，需要采用先进的递送系统

结论

本研究成功设计并开发了含有木犀草素、木犀草素醋酸盐和木犀草素-磷脂酰胆碱植物体的缓释片，其压片前后的参数均符合药典标准。溶解曲线显示，与纯木犀草素（F1）和乙酰化木犀草素（F2）相比，植物体复合物（F3）的释放效率显著提高，这种差异归因于溶解度的改善以及药物与基质的相互作用增强

作者贡献声明

瓦莱里亚·A·奇安奇诺（Valeria A. Cianchino）：方法学研究。伊尔玛·K·阿方索（Irma K. Alfonzo）：方法学研究。迭戈·A·西富恩特（Diego A. Cifuente）：撰写与编辑、初稿撰写、方法学研究、概念构思。玛丽亚·德洛斯·安赫莱斯·霍弗雷（María de los ángeles Jofré）：初稿撰写、方法学研究、数据分析、概念构思。克劳迪娅·A·奥尔特加（Claudia A. Ortega）：撰写与编辑、初稿撰写、方法学研究、概念构思

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

作者感谢Lic. Francisco Pe?alva（INTEQUI）提供NMR光谱数据，以及UNSL（PROICOS: 02-1423和02-2620）和CONICET对本研究的资助。