血浆磷酸化tau217（p-tau217）精准预测阿尔茨海默病PET病理分期：迈向可及性精准评估的新纪元

《Alzheimers & Dementia》：Plasma p-tau217 predicts PET-based pathological staging for precision Alzheimer disease assessment

本文系统评述血浆生物标志物在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）病理分期中的应用。研究通过将血浆磷酸化tau217（p-tau217）及其比率（%p-tau217）与正电子发射断层扫描（PET）定义的病理分期（包括单一轴线的Thal淀粉样蛋白分期和Braak tau分期，以及整合的A/T复合分期）直接对齐，证实这些标志物能高精度（曲线下面积 > 0.92）检测早期淀粉样蛋白病理和中期tau负荷。概率建模揭示了跨分期框架一致的治疗窗口阈值，支持以血浆检测优先的策略，为在影像资源有限的临床环境中识别符合条件的治疗患者提供了可及性精准评估方案。

　　

1 背景

随着美国食品药品监督管理局（FDA）批准疾病修饰抗淀粉样蛋白疗法，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的治疗格局已发生根本性转变。这些疗法要求以生物标志物确认的淀粉样蛋白阳性作为治疗资格的必要条件，遵循了由美国国家衰老研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）研究框架建立的AD生物学定义。2024年，阿尔茨海默病协会工作组已将血液生物标志物的最新进展正式纳入修订的诊断标准。与此同时，基于血液的生物标志物（特别是血浆磷酸化tau（p-tau）标志物）已在2023-2024年取得临床就绪状态，多项验证研究表明其性能与脑脊液相当，在检测淀粉样蛋白病理方面曲线下面积（area under the curve, AUC）值持续超过0.92。值得注意的是，尽管是tau衍生标志物，磷酸化tau蛋白形式与淀粉样蛋白PET的相关性比与tau PET的相关性更强。此外，基于PET的病理分期已演变为AD精准管理的治疗标准，Braak分期和Thal分期为治疗决策提供了量化框架。然而，在可及的血液生物标志物与精准治疗实施所需的全面PET分期系统之间，仍存在关键的验证缺口。本研究旨在通过将血浆p-tau217、%p-tau217和Aβ42/40比值与PET病理分期（使用单一轴线模型和2024年修订的阿尔茨海默病协会标准定义的整合A/T复合分期）进行比对，来填补这一转化鸿沟。

2 方法

2.1 研究参与者

这项队列研究招募了237名处于AD谱系的参与者，所有参与者均接受了多模态评估，包括淀粉样蛋白PET（¹⁸F-florbetaben）、tau PET（¹⁸F-flortaucipir）、脑磁共振成像（MRI）和标准化神经心理学评估。根据全面的临床和神经心理学评估，参与者被分为不同的认知状态组：认知未受损、轻度认知障碍和痴呆。

2.2 PET和MRI采集

所有PET扫描均使用西门子Biograph mCT PET/CT扫描仪进行。轴向T1加权MRI使用3.0特斯拉扫描仪（Siemens MAGNETOM Vida）采集。

2.3 图像处理与分析

使用FreeSurfer 7.2软件创建参与者特定的感兴趣区（region of interest, ROI）掩模。使用内部DARTEL模板和基于FreeSurfer的图谱进行多模态图像整合。

2.4 PET病理分期

淀粉样蛋白的Thal分期和tau的Braak分期使用基于相应ROI中标准摄取值比值（standardized uptake value ratio, SUVR）的高斯混合模型得出的临界值确定。此外，淀粉样蛋白和tau PET被整合到一个四阶段的PET生物分期系统：初始期（A+T₂?）、早期（A+T_2MTL+）、中期（A+T_2MOD+）和晚期（A+T_2HIGH+）。

2.5 血浆生物标志物分析

冷冻血浆样本送至C2N Diagnostics，使用液相色谱-串联质谱法定量血浆淀粉样蛋白-β（Aβ）42和Aβ40浓度（用于计算Aβ42/40比值），以及p-tau217（苏氨酸217位磷酸化tau）和np-tau217（苏氨酸217位非磷酸化tau）（用于计算%p-tau217）。

2.6 统计分析

使用R软件进行统计分析。使用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析和逻辑回归模型评估生物标志物的检测和预测性能。

3 结果

3.1 研究参与者和人口统计学特征

参与者根据PET分期被分类。基线特征显示，随着Thal分期和Braak分期的进展，认知表现逐步恶化，临床状态中认知障碍和痴呆的比例增加。

3.2 血浆生物标志物在检测PET淀粉样蛋白Thal分期中的表现

血浆p-tau217和%p-tau217在检测所有Thal分期中的淀粉样蛋白病理方面，表现一致优于Aβ42/40比值。对于Thal I-II期检测，p-tau217表现出色（AUC = 0.964），最优临界值为2.29 pg/mL。%p-tau217表现出可比性能（AUC = 0.965）。相比之下，Aβ42/40比值表现中等（AUC = 0.720）。在¹⁸F-florbetaben PET表面映射图中观察到的渐进性淀粉样蛋白累积模式与血浆生物标志物水平升高相对应，其中%p-tau217在区分Thal分期方面显示出最强的效应量（η²p = 0.418）。

3.3 血浆生物标志物在检测PET tau Braak分期中的表现

血浆p-tau217和%p-tau217在检测所有Braak分期的tau病理方面，表现均优于淀粉样蛋白标志物。对于Braak I-II期，p-tau217表现出色（AUC = 0.920）。两种标志物在检测Braak III-IV期（AUC > 0.92）和Braak V-VI期（AUC > 0.89）方面也保持了强劲性能。Aβ42/40比值在检测Braak分期方面表现不佳。在¹⁸F-flortaucipir PET表面映射图中可视化的tau病理从内嗅皮层向广泛新皮层区域的解剖学进展，通过血浆生物标志物浓度的逐步升高得以准确反映。

3.4 血浆生物标志物的比较性能和分期间鉴别能力

成对DeLong检验证实，p-tau217和%p-tau217的AUC值始终显著高于Aβ42/40比值。对于相邻PET病理分期之间的鉴别，区分非AD病理与早期淀粉样蛋白病理的能力最高（AUC > 0.93），而区分早期与晚期淀粉样蛋白病理（Thal I-II 与 III-V）或连续Braak分期之间的鉴别能力则相对有限。

3.5 基于概率的单一轴线病理分期预测

逻辑回归分析用于计算基于定量生物标志物值的PET病理分期预测概率。p-tau217对应于病理分期存在50%概率的浓度值分别为：Thal I-II期 1.895 pg/mL，Braak I-II期 3.116 pg/mL，Braak III-IV期 5.077 pg/mL，Thal III-V期 5.607 pg/mL，Braak V-VI期 11.364 pg/mL。对应的%p-tau217值则分别为：3.833%，6.188%，9.631%，9.573%和19.912%。

3.6 基于概率的整合A/T复合分期预测

逻辑回归分析表明，p-tau217和%p-tau217在PET定义的A/T分期中均显示出清晰、分期依赖性的预测概率增加。概率曲线随着A/T分期的进展呈现一致的右移，表明预测更严重AD病理需要更高的生物标志物水平。

4 讨论

本研究表明，血浆p-tau217和%p-tau217能准确反映基于PET的AD病理分期，且性能优于Aβ42/40比值。基于概率的分期预测方法确定了与治疗窗口相对应的浓度阈值，即从初始淀粉样蛋白检测（Thal I-II）到中期tau负荷（Braak III-IV）的范围（p-tau217：1.895–5.077 pg/mL）。使用整合的A/T复合分期模型，也产生了高度一致的阈值（p-tau217：1.939–5.121 pg/mL），跨框架的差异小于3%。这一确定的治疗窗口捕捉了具有明确淀粉样蛋白病理但无明显新皮层tau沉积的患者群体，该群体在临床试验中显示出从抗淀粉样蛋白疾病修饰疗法中获益最大。

本研究的局限性包括单中心设计、横断面设计以及技术限制导致的部分分期分组。尽管如此，研究结果与大型多中心验证研究保持一致，并通过结合先进的PET成像、严格的神经心理学评估和标准化的血浆生物标志物分析而得到加强。

综上所述，本研究建立的基于血浆p-tau217的生物标志物能够以高精度实现AD的精准病理分期，提供了可指导复杂治疗决策的、具有临床可操作性的浓度阈值，能够在影像资源有限的环境中识别适合进行疾病修饰干预的最佳治疗窗口患者，从而有可能从根本上改变AD的诊疗模式。