《Alzheimers & Dementia》：Factors impacting survival in individuals with Down syndrome-associated Alzheimer's disease
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本文综述探究了唐氏综合征（DS）相关阿尔茨海默病（AD）患者生存期的关键影响因素。研究发现，居住在专业的智力障碍与痴呆照护机构（Avista）的患者，其诊断后平均生存期显著延长，而晚发性唐氏综合征肌阵挛癫痫（LOMEDS）的发作与死亡率风险增加三倍相关。这些发现强调了（HR=3.37）提供专门化服务和主动管理共病对改善预后的重要意义。
引言
唐氏综合征（DS）作为最常见的智力障碍（ID）遗传病因，因医疗水平的进步，患者平均寿命已从20世纪中期的约5至12岁增长到近年来的约60岁。然而，随着寿命的延长，阿尔茨海默病（AD）已成为该老年群体主要的健康关切点及发病与死亡的首要原因。DS与AD之间存在强遗传关联：位于21号染色体的淀粉样前体蛋白（APP）基因的三体复制与过度表达，导致了AD神经病理学关键成分β-淀粉样蛋白（Aβ）的过度产生。因此，在DS个体中，到35至40岁时，几乎普遍能观察到如Aβ斑块和神经原纤维缠结等AD神经病理学标志物，这使DS成为一种遗传决定的AD形式。
既往研究表明，DS相关AD（DSAD）确诊后的生存期明显短于散发性AD，中位生存时间在3.8至4.81年之间，平均死亡年龄约为58-60岁。这显著缩短的生存期凸显了AD对DS患者寿命的限制作用。尽管DS中AD的发病年龄高度可预测且几乎完全外显，但像常染色体显性AD一样，仍存在相当大的变异性。本研究旨在探讨影响DSAD患者确诊后生存的临床、遗传及照护相关因素，特别关注不同照护环境（包括家庭、社区和专业机构）以及晚发性唐氏综合征肌阵挛癫痫（LOMEDS）对预后的影响。
方法
本研究纳入了2012年至2024年间因AD去世的、来自西班牙和爱尔兰三个独立DS成人队列的157名个体数据，并对其临床、遗传及照护相关预测因素进行了分析。
队列组成
- 1.
DABNI队列：来自西班牙巴塞罗那Sant Pau医院及加泰罗尼亚唐氏综合征基金会阿尔茨海默-唐氏综合征单元，参与者居住在家庭、社区或寄宿照护等多种环境中。
- 2.
Avista队列：来自爱尔兰都柏林，是专门为智力障碍合并痴呆患者提供支持的寄宿照护机构，由多学科团队支持。
- 3.
IDS-TILDA队列：来自爱尔兰智力障碍与老龄化纵向研究的DS参与者子集，居住在家庭、社区或寄宿照护环境中。
所有队列均纳入了不同智力障碍水平的个体，并贡献了一致的变量集，包括AD诊断年龄、死亡年龄、共病（包括LOMEDS、甲状腺功能减退、感觉障碍、精神疾病等）、诊断时和死亡时的照护环境以及AD药物使用情况。
统计分析
主要结局指标为生存时间，定义为从AD痴呆诊断到记录死亡之间的年数。采用卡普兰-迈耶曲线和Cox比例风险回归模型进行分析。为了检查LOMEDS的影响，计算了“LOMEDS潜伏期”变量（从AD症状出现到LOMEDS发病的年数），并拟合了时依性Cox比例风险模型以避免“永生时间偏倚”。此外，还进行了多变量Cox比例风险回归分析，以评估从AD诊断到死亡的独立预测因素。
结果
样本特征与生存概况
分析样本的平均AD诊断年龄为53.9岁，平均死亡年龄为58.8岁，平均诊断后生存时间为4.8年。样本中女性略多于男性。最常见的共病是LOMEDS（73.2%）和甲状腺功能减退（49%）。超过一半（51.9%）的患者在确诊时与亲属同住。
各队列间存在显著差异。Avista队列（专业照护机构）的平均死亡年龄最高（64.0岁），平均生存时间也最长（9.5年），显著高于DABNI（3.6年）和IDS-TILDA队列（4.5年）。
生存影响因素分析
- 1.
照护环境的决定性影响：死亡时的照护环境类型与生存时间显著相关。在专业智力障碍与痴呆照护机构（Avista）中的个体平均生存时间最长（9.48年），而住在疗养院、ID寄宿机构、社区集体之家或与亲属同住的个体，平均生存时间在3.40至4.13年之间，彼此间无显著差异。卡普兰-迈耶曲线清晰显示了专业照护带来的生存优势。
- 2.
LOMEDS：关键风险标志物：LOMEDS在本研究样本中高度普遍。时依性Cox模型显示，一旦确诊LOMEDS，在任何给定时间点的死亡风险是未患病者的3.37倍（HR=3.37）。模型预测的生存曲线表明，LOMEDS发病时间越晚，预期生存期越长。例如，与AD症状同时发病相比，若LOMEDS在症状出现5年后发病，预测生存期可延长约30%。
- 3.
其他因素：
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诊断年龄：在多变量分析中，较高的AD诊断年龄与较短的生存期显著相关（HR=1.047）。
- •
性别与ID严重程度：在本研究样本中，性别和智力障碍严重程度与生存时间无显著关联。
- •
APOE ε4等位基因：仅在DABNI队列中可获得数据，未发现与生存时间有显著关联。
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共病与药物治疗：大多数共病（如精神疾病、睡眠呼吸暂停、甲状腺功能减退）以及多重共病状态、AD药物治疗，均未显示出与生存时间的显著关联。
讨论
本研究证实，AD是DS患者死亡的主要原因，但公共死亡证明书严重低估了AD相关的死亡率，临床记录则提供了更准确的信息。平均AD诊断年龄（53.9岁）和总平均生存期（4.8年）与近期meta分析结果高度一致。
本研究的核心发现强调了照护环境和LOMEDS在塑造DSAD患者生存轨迹中的关键作用。与家人同住可能有助于更早发现认知变化，从而获得更早的诊断。然而，在延长诊断后生存期方面，专业的、多学科的、以人为中心的智力障碍与痴呆照护模式显示出无可比拟的优势。这种优势可能源于专业的员工培训、主动的健康监测、个性化的照护计划以及对误吸、感染等晚期常见风险因素的早期管理。
同时，LOMEDS不仅是DSAD常见的共病，其发病时间更是一个强有力的预后指标。较早出现的LOMEDS标志着更快的疾病进展和更短的预期寿命。这支持了对DSAD患者进行密切的癫痫监测和及时的抗癫痫治疗。
需要指出的是，更长的生存期并不自动等同于更好的生活质量。在晚期痴呆照护中，最佳实践强调舒适护理、尊重个人意愿和尊严。因此，专业照护带来的生存获益，应在更广泛的姑息照护理念下进行解读，确保生命长度的延长不以牺牲生活质量和自主性为代价。
结论
这项多中心研究表明，DSAD确诊后的平均生存期约为5年，但具体结局因照护环境和癫痫特征不同而差异显著。居住在专业的智力障碍与痴呆照护环境中，可使诊断后生存期几乎翻倍；而LOMEDS的早期出现则预示着更快速的衰退和更短的预期寿命。这些发现凸显了专业化照护服务、及时的癫痫监测与管理对于改善DSAD患者预后的重要价值，并呼吁开展更大规模的前瞻性研究，以阐明影响该群体生存的深层生物学机制。
