东亚人群中的种族特异性：LILRB2–LILRB5基因座及新发现的阿尔茨海默病风险位点

《Alzheimers & Dementia》：Ethnic-specific effects of the LILRB2–LILRB5 locus and newly identified risk loci for Alzheimer's disease in the East Asian population

这篇研究首次在东亚人群中深入验证了源自欧洲人群的阿尔茨海默病（AD）已知风险位点，并揭示了关键免疫基因座LILRB2–LILRB5在不同种族间存在相反的风险效应和表达调控机制（即跨祖先的种族特异性遗传机制）。同时，研究通过全基因组关联分析，新鉴定出TTC3和FAM135A作为AD或认知功能下降的潜在风险位点，显著拓展了我们对AD复杂遗传病因的理解。

　　

1 研究背景

阿尔茨海默病（AD）是老年人中最主要的痴呆类型，具有约70%的遗传率。尽管全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出75个AD风险位点，但绝大多数研究聚焦于欧洲血统人群，导致对非欧洲人群AD遗传结构的理解存在巨大空白。值得注意的是，特定遗传变异（如载脂蛋白E APOE的ε4等位基因）的疾病风险效应在不同人群间存在显著差异。此外，大部分GWAS鉴定的风险变异位于非编码区，提示它们可能通过调控基因表达（如通过表达数量性状位点，eQTL）来影响疾病进程。因此，在东亚人群中进行全面的遗传分析，对于验证已知位点、发现新位点及阐明其功能机制至关重要。

2 研究方法

本研究首先在香港华人和新加坡招募了两个东亚队列，共纳入8514名参与者，包括认知正常对照（NC）、轻度认知障碍（MCI）、AD和痴呆患者。所有参与者均采集血液样本进行DNA提取，并使用Illumina NeuroBooster芯片进行基因分型。经过严格的质量控制（包括剔除相关个体和非东亚血统样本）和基因型填充后，共保留了5,425,154个高质量且常见的遗传变异用于分析。

研究主要包括两部分：第一，对已知的75个欧洲AD风险位点（不包括APOE）在东亚人群中进行复制验证，使用逻辑回归和基因水平分析（MAGMA软件）评估其与AD的关联性，并利用日本新泻队列和另一项日本GWAS数据进行荟萃分析验证。第二，进行全基因组关联分析（GWAS），以发现东亚人群中新的AD或认知表现关联位点。同时，研究整合了欧洲（INTERVAL、ADNI）和本地（香港）的蛋白质组学数据，分析了关键变异与血浆/脑脊液（CSF）中蛋白质（如LILRB2、LILRB5）水平的关联，以及这些蛋白质水平与AD核心病理生物标志物（CSF Aβ₄₂和p-tau₁₈₁）的关系。

3 研究结果

3.1 已知AD风险位点在东亚人群中的验证

在1029名AD患者与1316名NC的东亚发现队列中，对已知的75个风险位点进行基因水平分析发现，SORL1和 LILRB2等位点与AD存在名义显著关联，其中 SORL1在经过多重检验校正后仍然显著。

对70个独立AD关联单核苷酸多态性（SNP）的分析显示，它们在东亚和欧洲人群中的效应大小呈正相关，表明AD遗传病因在两者间存在部分共享。然而，一个关键发现是，位于 LILRB2–LILRB5基因座间的先导变异rs587709-T，在欧洲人群中是降低AD风险的主要等位基因，但在东亚人群中，它却是增加AD风险的次要等位基因。这一截然相反的风险效应在日本新泻队列的荟萃分析中得到了验证，从而确立了该基因座具有种族特异性效应。

3.2 LILRB2–LILRB5基因座的种族特异性效应与调控机制

深入分析揭示，rs587709-T在人群中的频率和调控作用存在显著差异。在欧洲人群中，该等位基因频率为67.5%，其增加主要与血浆和CSF中LILRB5蛋白水平的升高相关，而对LILRB2的调控作用较弱。相反，在东亚人群中，该等位基因频率仅为26.5%，其增加与血浆中LILRB2蛋白水平升高显著相关，但对LILRB5水平无显著影响。这表明，同一个风险变异通过调控不同的下游基因（在欧洲是 LILRB5，在东亚是 LILRB2），导致了相反的疾病风险效应。

3.3 LILRB2与LILRB5蛋白与AD病理的关联

为了探究这两个蛋白在AD病理中的作用，研究分析了它们与AD核心生物标志物的关系。结果发现，虽然血浆LILRB2和LILRB5水平与AD诊断无显著关联，但在CSF中，较高的LILRB2水平与更高的AD风险以及更高的p-tau₁₈₁水平（表明更严重的tau病理）相关。相反，较高的CSF LILRB5水平则与更高的Aβ₄₂水平（表明更少的淀粉样斑块沉积）和更低的AD风险相关。这些结果提示，LILRB2和LILRB5均可能参与AD的发病过程，但作用方向可能不同。

3.4 全基因组分析鉴定新的候选风险位点

通过全基因组关联分析，研究在 APOE基因座外，鉴定出两个新的候选位点。基因水平分析发现 TTC3基因座与AD显著关联。另一个位点 FAM135A附近的一个SNP（rs150786294-C）则与更好的认知表现（通过蒙特利尔认知评估，MoCA测量）全基因组显著相关。有趣的是，rs150786294-C在欧洲和其他人群中极为罕见，但在东亚人群中频率较高（5.6%），这凸显了在非欧洲人群中进行GWAS对于全面揭示AD遗传风险因素的重要性。

4 讨论与结论

本研究首次在东亚人群中系统验证了源自欧洲的AD风险位点，并取得了关键发现：SORL1基因座在东亚人群中得到成功复制，而 LILRB2–LILRB5基因座则展现出独特的种族特异性。同一个变异（rs587709-T）在两个人群中介导了相反的AD风险，并差异性地调控了相邻的 LILRB2和 LILRB5基因表达。结合蛋白质与AD病理标志物的关联分析，表明这两个免疫受体蛋白都是AD的潜在风险基因。此外，研究新发现的 TTC3和 FAM135A候选位点，为AD的遗传病因提供了新的线索。

总之，这项跨种族的遗传分析不仅揭示了AD风险位点存在复杂的种族特异性调控机制，强调了在非欧洲人群中进行遗传研究的重要性，还为理解 LILRB2和 LILRB5在AD病理中的功能角色，以及发现新的治疗靶点提供了重要依据。