《Journal of Membrane Science》：Homochiral Sub-nanochannels Membrane via Surfactant Assisted Interfacial Polymerization for Precise Enantiomeric Separation
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手性分离膜通过表面活性剂辅助自组装技术提高纳米通道匹配度和手性位点密度，实现左旋多巴99%高效分离并保持长期稳定性。
王月|刘嘉怡|李瑞琦|于海平|景世涵|张宣宇|李硕|杨鹏|唐波
中国山东省师范大学化学、化学工程与材料科学学院，教育部氟化功能膜材料国家重点实验室，分子与纳米探针重点实验室，济南250014
摘要
手性药物在现代制药工业中扮演着重要角色，但由于其对映体具有相似的物理化学性质，高效分离这些对映体仍然具有挑战性。膜技术在精确分离对映体方面展现出巨大潜力。然而，由于手性位点的有限性以及不可接受的对映选择性和操作稳定性，限制了该技术的进一步应用。在这项工作中，我们报道了一种新型的表面活性剂（溴化十六烷基三甲基铵，CTAB）辅助的界面聚合（SAIP）技术，该技术利用(2’S)-1,2-丙二胺二盐酸盐（s-PD）和酰氯进行聚合，同时增强了手性位点的密度和高度匹配的纳米通道，从而提高了对映选择性。通过短链手性胺单体聚合得到的聚合物链紧密堆积，显著增加了手性位点的密度。表面活性剂降低了两相之间的界面张力，并调节了单体的扩散过程，从而能够构建与手性药物分子高度匹配的均匀纳米通道。当进料浓度为0.1 mM时，所合成膜对D/L-色氨酸的对映选择性高达99%，同时保持了相对较高的通量。此外，该膜的对映选择性在五个操作-洗涤循环中保持稳定。这项工作为制备高效、精确且稳定的手性药物分离膜提供了独特的见解。
引言
在全球销售额排名前200的药物中，手性药物占比超过60%[1],[2]。手性药物的对映体在药理活性、代谢过程和毒性方面往往存在显著差异，这使得单一对映体药物的市场份额持续扩大。因此，手性分离成为现代制药工业中的关键环节。然而，传统的手性分离技术（如制备色谱法和结晶法）存在处理能力小、能耗高和溶剂消耗大的缺点，严重限制了手性药物的工业生产。膜分离技术由于其连续操作、低能耗和可扩展性等显著优势，成为手性分离的有希望的候选方法[3],[4]。
尽管膜技术已广泛应用于各个领域，但基于尺寸排阻和Donnan效应的传统膜并不适合手性分离，因为这些方法需要建立手性环境以提供优先亲和力[5],[6]。Nojavan等人开发了一种新型的麦芽糖糊精-淀粉手性膜，用于手性氨基酸和药物的对映体分离，其对映选择性高达98.2%。Peng等人将β-环糊精引入基于哌嗪的聚酰胺膜中，用于氨基酸分离，将对映选择性从接近0提高到了25.6%。此外，纳米通道的尺寸也对对映选择性有显著影响。将膜孔径与手性药物的尺寸相匹配可以显著提高膜的分离性能[7]。由于膜结构难以控制，传统手性膜常常面临通量低和对映选择性不高的问题[8]。近年来，通过在膜表面生长手性多孔材料（如金属有机框架（MOFs）[12]、共价有机框架（COFs）[14]和氧化石墨烯（GO）[16]等），报道了许多纳米通道膜用于手性药物分离。然而，较差的膜形成能力和纳米级孔径通常导致手性小分子分离精度较低，难以同时实现高选择性和高通量，这阻碍了这些材料的广泛应用[17],[18],[19]。
手性聚合物膜具有低成本和高处理能力的优势[20],[21]，通过对膜上添加手性选择剂来实现对映选择性，这已被用于对映选择性识别[22]。界面聚合（IP）是通过在水油界面使胺单体和酰氯反应生成聚酰胺（PA）纳米膜来制备膜的最有前景的方法之一[23]。功能化的环糊精和一系列氨基酸已被用于膜制备和手性分离[24]。然而，PA网络中有限的手性识别位点使其只能与少数对映体结合，从而限制了膜的分离精度和操作寿命[25]。此外，由于聚合反应难以控制，PA纳米膜通常具有较宽的孔径分布，导致非选择性孔的产生，从而降低分离精度[26],[27]。因此，构建均匀的膜纳米通道并增强纳米通道内的手性位点密度是提高对映选择性的关键因素[28],[29]。
在本研究中，为了提高小分子手性药物的对映选择性和操作稳定性，使用(2’S)-1,2-丙二胺（s-PD）作为手性选择剂，并通过表面活性剂辅助的界面聚合（SAIP）制备了一种新型的手性TFC膜（图1）。这种策略具有几个优点：首先，s-PD的较小分子体积显著减少了聚合过程中的空间位阻效应，使PA的孔径更加精确，更好地匹配手性药物的尺寸；其次，小分子手性选择剂与酰氯的反应能有效提高手性基团网络的密度，有助于增强膜孔中的手性位点；更重要的是，表面活性剂辅助的IP显著调节了s-PD的扩散速率，从而形成更均匀的纳米通道并避免非选择性孔的形成。得益于这些优点，所设计的复合膜由于均匀的纳米结构、高度匹配的纳米通道和增强的手性位点，表现出优异的分离选择性。当进料浓度为0.1 mM时，D/L-色氨酸的对映选择性高达99%，同时保持了相对较高的通量。此外，该膜的对映选择性在五个操作-洗涤循环中保持稳定。总之，这项研究可能为下一代手性分离膜的设计提供新的思路。
材料
聚酰亚胺PI（P84?，Vantico Inc.）、N-甲基吡咯烷酮（NMP，AR，Macklin）和聚乙二醇（PEG，MW=400 Da，AR，Macklin）分别用作制备膜基底的聚合物、溶剂和非溶剂添加剂。(2’S)-1,2-丙二胺二盐酸盐（s-PD，AR，Daicel Chiral Technologies（中国）有限公司）、溴化十六烷基三甲基铵（CTAB，AR，Macklin）、1,3,5-苯三羰基三氯化物（TMC，>98.0%，Aladdin）和正己烷（>99.0%）
复合膜的制备
在本研究中，使用具有稳定化学性质的阳离子表面活性剂CTAB辅助界面聚合来制备手性膜。ATR-FTIR用于研究功能团的变化，以验证复合膜的成功制备。如图2a所示，CIP和SAIP膜均显示出酰胺键的特征峰。具体而言，1300 cm^-1处的峰与C-H伸缩相关，1490 cm^-1处的峰对应于C=C伸缩
结论
本研究通过使用短链手性胺（s-PD）和酰氯单体，通过表面活性剂辅助的界面聚合（SAIP）制备了一种高性能的手性复合膜。通过协同整合高密度手性识别位点和精确尺寸匹配的纳米通道，该膜在手性氨基酸分离方面表现出优异的对映选择性。值得注意的是，优化后的膜对D/L-色氨酸的分离实现了99%的对映选择性
CRediT作者贡献声明
李瑞琦：研究。于海平：方法学、研究。王月：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿、验证、监督、资金获取、概念化。刘嘉怡：方法学、研究、数据分析。杨鹏：监督、资金获取。唐波：监督、资金获取。李硕：资金获取。景世涵：研究。张宣宇：研究
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。
