在氯化胆碱/二乙二醇深共晶溶剂中提高难溶性药物的溶解度：实验与热力学建模

《Journal of Molecular Liquids》：Enhanced solubility of poorly water-soluble drugs in a choline chloride/diethylene glycol deep eutectic solvent: experimental and thermodynamic modeling

提高难溶性药物水溶性的深熔盐溶剂研究，通过1:3胆碱氯化物与二乙二醇配比，在10-50℃测定药物溶解度，结合DSC和van't Hoff方程分析热力学特性，发现DES通过氢键增强作用显著提升溶解度，并验证了NRTL和UNIQUAC模型的有效性。

　　

Reyhaneh Kefayati | Ali Haghtalab

塔比亚特·莫达雷斯大学化学工程系，伊朗德黑兰，邮政信箱14115-143

摘要

水溶性差是许多新型和现有药物口服生物利用度的主要且普遍存在的障碍。正在开发中的许多药物被归类为生物制药分类系统（BCS）II类或IV类，这意味着它们的有效性受到溶解步骤的限制。此外，过滤、干燥和液体制剂生产等制造过程的效率在很大程度上取决于药物的溶解特性。本研究使用了一种由氯化胆碱（受体）和乙二醇（供体）按1:3摩尔比组成的深共晶溶剂（DES），显著提高了三种水溶性差的药物的溶解度：卡马西平、恩格列净和布洛芬。在10至50°C的温度范围内测量了溶解度，使用DSC分析了药物的熔点，并用范特霍夫方程计算了热力学参数。结果表明，DES显著增强了药物在水中的溶解过程，这一过程是吸热的并受焓驱动的。增加DES浓度进一步改善了溶解度，并降低了对温度变化的敏感性。对数据应用了局部组成活性系数模型，其中NRTL模型对卡马西平的预测效果最佳，而UNIQUAC模型对恩格列净和布洛芬的预测更为准确。总体而言，这些发现表明，当前的DES是一种有效的、环保的溶剂，可以改善这些水溶性差药物的溶解度、稳定性和热力学性质。这些见解为药物配方和工业应用提供了宝贵的指导，从而可以开发出更简单、生物利用度更高的剂型，降低成本并提高患者的治疗效果。

引言

溶解度是早期药物发现中最基本的参数之一，因为它直接影响达到治疗效果所需的有效系统浓度。水溶性低的药物通常溶解缓慢，这一特性限制了它们的溶解速率，进而影响了其口服生物利用度[1]。据估计，超过40%的新发现药物在水中几乎不溶，这经常导致有前景的分子在临床开发过程中被淘汰[2]。这一挑战通过生物制药分类系统（BCS）进行了系统分析，其中II类和IV类药物由于溶解特性差而面临最大的障碍[3]。

虽然传统的策略如固体分散体和纳米悬浮液很常见[4]、[5]，但深共晶溶剂（DES）作为一种多功能平台，已经出现以克服这些限制[6]、[7]、[8]、[9]。图1展示了不同类型DES的发现历史。

选择用于药物应用的DES组分取决于生物相容性和特定的分子亲和力。在本研究中，由于氯化胆碱（ChCl）是一种无毒的、类似维生素的季铵盐，被选为氢键受体（HBA）；而乙二醇（DEG）因其含有大量的羟基并且在液体制剂中的广泛应用，被选为氢键供体（HBD）。1:3摩尔比（ChCl: DEG）被优化以最大化可用的HBD位点，这对于破坏难溶性药物的晶体结构至关重要。在实际应用中，DES作为“液体制剂”发挥作用，其中溶剂本身充当输送载体。目前，药物用DES的技术成熟度（TRL）正从TRL 3–4（概念验证实验）向TRL 5–6（相关环境中的验证）过渡，因为研究人员正在解决关于规模化和在生理流体中稳定性的挑战。

DES在实际应用中的一个关键障碍是它们与水接触时的行为，例如在口服给药时。水可能作为竞争性的氢键结合剂，削弱DES的内部网络，可能导致药物沉淀或相分离。理解这些相互作用至关重要，因此准确的热力学建模是预测溶解行为和支持合理配方设计的关键工具。因此，局部组成模型，特别是Wilson [10]、非随机两液（NRTL）[11] 和通用准化学（UNIQUAC）[12] 模型被广泛用于描述固液平衡（SLE）。这些模型通过捕捉分子相互作用和非随机排列，能够定量关联复杂系统中的溶解度。最近的研究，如Amini等人[13]和Abdkarimi与Haghtalab[14]的工作表明，这些模型在DES环境中能够高精度地再现实验溶解度数据。尽管像分子动力学和COSMO-RS这样的先进方法提供了原子级别的见解[15]、[16]，但NRTL和UNIQUAC模型由于其理论严谨性和计算效率的平衡，仍然是实际工程的基准。

选择了三种广泛研究的治疗药物作为模型：卡马西平（CBZ）、恩格列净（EMPA）和布洛芬（IBU）。它们的临床效果受到溶解度的强烈影响，使其成为评估DES系统效果的理想候选药物。它们在生物制药分类系统（BCS）中的不同分类（图2）为测试溶剂的能力提供了有力的依据。CBZ（BCS II类）通常被用作抗癫痫药和抗抑郁药[17]、[18]、[19]，是一种白色结晶粉末。CBZ被归类为BCS II类药物，因为它在水中几乎不溶，但具有较高的肠道渗透性。这种低溶解度需要更高的剂量才能达到治疗血浆水平，这可能导致不良反应[20]、[21]、[22]。EMPA（BCS IV类）是一种用于2型糖尿病管理的口服降糖药[23]、[24]、[25]、[26]、[27]。EMPA被归类为BCS IV类药物，因为其水溶性差且肠道渗透性有限。这类药物尤其具有挑战性，因为必须同时克服溶解度和渗透性障碍才能提高口服生物利用度[28]。IBU（BCS II类）是一种广泛使用的非甾体抗炎药（NSAID）[29]、[30]、[31]。IBU也具有低水溶性，但与EMPA不同，它具有较高的肠道渗透性，因此被归类为BCS II类药物。

总体而言，这些药物展示了溶解度对治疗效果的关键影响。虽然CBZ和IBU面临溶解速率的限制（BCS II类），但EMPA还受到渗透性的限制（BCS IV类）。这一选择为评估新的增溶技术提供了有价值的框架。

在这项工作中，测量了CBZ、EMPA和IBU在ChCl:DEG（1:3）系统中的溶解度，并使用这些框架进行了关联。这种方法突显了DES作为绿色溶剂的潜力，同时验证了热力学建模在指导现代药物配方策略中的作用。除了纯DES系统外，了解药物在DES-水混合物中的行为对于预测制剂在生理流体中的稳定性也至关重要。研究从纯水（w_des = 0.0）到纯DES（w_des = 1.0）的完整组成范围，有助于表征共溶剂效应。这种方法可以确定DES是仅仅作为简单的增溶剂，还是在特定重量比例下存在协同效应，这对于设计能够在摄入后抵抗药物沉淀的稳定液体制剂至关重要。

材料

为了确保实验结果的可靠性和准确性，使用了高纯度材料。所有化学品均按原样使用，无需进一步纯化。

固液平衡计算

溶解度定义为在指定温度下溶解在给定量溶剂中的最大溶质量，因此这是药学中非常重要的热力学性质[46]。该性质可以通过计算固液平衡（SLE）来确定[46]，具体公式为：$x_i=\frac{1}{{\gamma }_i}{e}^{\left(\frac{?<msub><mi>H</mi><mi>fus</mi></msub>}{\frac{1}{T_m}}\right)}$$x_i$是饱和溶液中溶质的摩尔分数，${\gamma }_i$是药物活性系数，$?<msub><mi>H</mi><mi>fus</mi></msub>$是药物的熔化焓，$R$是通用气体常数

溶解度增强的比较分析和机制

1:3比例的优化考虑了乙二醇的双重作用位点。与简单的醇类不同，DEG具有两个末端羟基和一个醚键，为溶质提供了多个相互作用点。在1:2的比例下，大部分HBD位点用于稳定HBA的氯离子（Cl^?）。通过改为1:3的比例，实现了氯离子的“氢键饱和”，同时保留了更高比例的“活性”DEG分子。

结论

本研究使用由氯化胆碱和乙二醇（1:3摩尔比）组成的绿色深共晶溶剂（DES）提高了三种水溶性差的药物（卡马西平、恩格列净和布洛芬）的溶解度。实验过程采用了10至50°C范围内的等温摇瓶法，并通过DSC分析验证了药物的纯度和熔点特性。结果表明，溶解度显著增加。

CRediT作者贡献声明

Reyhaneh Kefayati：撰写——原始草稿、可视化、软件开发、数据分析、数据整理。Ali Haghtalab：撰写——审阅与编辑、验证、监督、资源管理、项目协调、方法论、资金获取、数据分析、概念化。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。

致谢

作者衷心感谢塔比亚特·莫达雷斯大学的研究与技术副校长提供的研究资助。同时，我们也感谢伊朗的Alborz Bulk公司和Alborz Pharmed公司提供了本研究中使用的活性药物成分（API）样品。