《British Journal of Pharmacology》：Renal-vascular axis: unmasking its role in vascular endothelial growth factor-inhibitor vascular toxicity in cancer patients
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本综述聚焦于VEGFi治疗引发的血管毒性，并深入探讨了肾-血管轴在这一过程中的核心作用。文章系统回顾了VEGFi导致高血压、蛋白尿及心血管事件的机制，包括内皮功能障碍、RAAS激活、氧化应激及肾小球滤过受损。通过整合该轴的生理与病理机制，文章强调了其在放大血管损伤中的重要性，并提出了潜在的新型生物标志物（如uEVs、uACR）与治疗靶点（如ET-1、NO通路），旨在为优化癌症治疗的心血管安全性提供基于机制的综合策略。
一、引言：VEGFi的成就与代价
血管内皮生长因子抑制剂（VEGFi），如贝伐珠单抗（bevacizumab）、舒尼替尼（sunitinib）和索拉非尼（sorafenib），通过靶向肿瘤血管生成，革新了多种恶性肿瘤（如肾细胞癌、肝细胞癌）的治疗模式。然而，这份抗癌“利器”也带来了显著的脱靶效应——血管毒性，已成为威胁患者预后的重要问题。最常见的毒性是高血压，发生率高达80%-90%，且常表现为严重级别。此外，血栓栓塞事件、左心室功能障碍（LVD）和心肌梗死（MI）等心血管不良事件也时有发生。尽管VEGFi诱导血管毒性的主要机制与破坏血管张力的氧化还原敏感反应有关，但肾脏与血管系统之间的相互作用——即“肾-血管轴”——的作用仍未得到充分探索。本综述旨在阐明肾-血管轴在VEGFi相关毒性中的贡献，为理解其病理机制和开发缓解策略提供新视角。
二、VEGF抑制与血管毒性机制
1. VEGF的血管生物学角色
VEGF是血管生成和稳态的关键调节因子。人体VEGF/VEGFR系统包括多种VEGF亚型（如最具生物活性的VEGFA）和三种主要受体（VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3）。其中，VEGFR-2是驱动血管生成信号的主要受体。在生理状态下，VEGF-A通过刺激内皮一氧化氮合酶（eNOS）增强一氧化氮（NO）的产生，从而促进血管舒张和稳态。
2. VEGFi如何引发高血压？
VEGFi诱导高血压的核心机制是氧化还原敏感的内皮功能障碍。抑制VEGF会导致NO生物利用度下降，同时上调强效血管收缩剂内皮素-1（ET-1）的活性。研究证实，接受舒尼替尼治疗的患者血浆ET-1水平升高，且与高血压状态相关。此外，VEGFi（如vatalanib）能增加活性氧（ROS）的产生，抑制eNOS-NO信号，导致氧化应激、内皮功能障碍和血管过度收缩。细胞外囊泡（EVs）也参与其中，VEGFi刺激携带ET-1的内皮细胞微粒释放，促进炎症和ROS生成，加剧损伤。ET受体拮抗剂（如macitentan）在临床前研究中显示出预防VEGFi诱导高血压的潜力。
3. 其他血管毒性事件
除高血压外，VEGFi还与血栓栓塞事件风险增加相关。这可能源于其对正常血管修复的破坏，以及可能改变组织纤溶酶原激活物（tPA）和血管性血友病因子（vWF）等凝血因子的调节，从而创造一个促血栓形成环境。左心室功能障碍（LVD）和心力衰竭（HF）也是日益被认识的并发症，它们通过血管-肾轴与肾功能损伤紧密交织，加剧多器官损伤。
三、生理状态下肾-血管轴的调控网络
肾脏不仅是过滤器官，更是血压和血管张力调节的核心参与者。肾-血管轴通过多种机制整合肾小球滤过与全身血管调节：
- 1.
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）：肾脏感知灌注压或远端小管钠浓度变化，通过球旁器释放肾素，启动RAAS级联反应。其终产物血管紧张素II（Ang II）引起血管收缩，并刺激醛固酮分泌，增加钠水重吸收，共同升高血压。
- 2.
自身调节与管球反馈：肾脏通过肌源性反应和管球反馈内在机制，在全身血压波动时维持肾血流量和肾小球滤过率（GFR）稳定，间接影响全身血流动力学。
- 3.
内皮源性介质：肾内皮细胞合成并释放NO、ET-1等血管活性物质，局部调节肾微血管张力，并产生全身内分泌效应。
- 4.
促红细胞生成素（EPO）：肾脏产生EPO以应对组织缺氧，刺激红细胞生成。但红细胞比容升高会增加血液粘度和全身血管阻力，对心血管系统造成额外负担。
这些机制共同凸显了肾脏作为活跃的内分泌和旁分泌器官，在协调血管稳态中的不可或缺作用。
四、VEGFi毒性中肾-血管轴的机制性交汇
鉴于肾脏在血管稳态中的重要性，肾-血管轴必然参与VEGFi诱导的血管毒性病理过程。
- 1.
内皮功能障碍：VEGFR1和VEGFR2在肾内皮细胞（尤其是肾小球）中丰富表达。VEGFi引发的肾内皮功能障碍会导致肾血管阻力增加、肾血流量减少。肾小球可能通过暂时提高球内压来维持GFR，但这种代偿性高滤过会进一步损伤本已受损的滤过屏障，导致蛋白尿，并促进肾小球硬化和间质纤维化。
- 2.
RAAS激活：VEGFi通过减少NO生物利用度诱导血管收缩，可触发RAAS激活。血管紧张素II会进一步通过激活NADPH氧化酶（NOX）增加氧化应激，加剧内皮功能障碍、血管炎症和蛋白尿。然而，有证据表明，VEGFi诱导的肾毒性（如微血管稀疏和血栓性微血管病）初期可能独立于RAAS信号发生，提示RAAS激活可能是一个次级机制。
- 3.
氧化应激与氧化还原信号：NOX（特别是NOX4）和线粒体功能障碍都被认为是VEGFi治疗后肾脏ROS产生的重要来源。它们可能相互依赖，形成“ROS诱导的ROS释放”循环，放大氧化损伤。NOX4的上调与内皮损伤和高血压有强因果关系，而线粒体ROS可能在后期维持并放大这一氧化循环。
- 4.
肾小球滤过受损与蛋白尿：足细胞分泌VEGF以维持特化的肾小球内皮。VEGFi破坏这种交流，导致肾小球内皮损伤和足细胞损伤。动物模型中，足细胞特异性VEGF-A敲除或抗VEGF抗体治疗可迅速引起蛋白尿、内皮肿胀、足突融合及裂孔隔膜关键蛋白（如nephrin）的下调。肾活检可见肾小球微血管病、内皮细胞病、系膜溶解和微血栓等病变，这些与先兆子痫的病变相似，提示损伤的可逆性潜力。
五、临床实践中肾功能障碍的发生
临床数据印证了肾功能与血管健康之间的双向关系。在VEGFi治疗的肾癌患者中，虽然整体肾功能轨迹看似稳定，但约有23%的患者在治疗1年内出现估计肾小球滤过率（eGFR）显著下降（约40%）。此外，高血压与蛋白尿状态相关，慢性蛋白尿患者发生高血压的风险最高。有趣的是，蛋白尿缓解的患者高血压风险降低，这突出了早期干预对减轻血管损伤的潜在益处。在舒尼替尼和索拉非尼治疗的患者中，高血压和蛋白尿的共存被称为“子痫前期样综合征”。然而，由于肿瘤临床试验主要关注肿瘤学结局，对长期血管后果的全面监测和数据收集仍然不足，导致肾-血管共病的全貌可能被低估。
六、生物标志物与诊断工具展望
早期检测VEGFi毒性的敏感、特异的无创工具需求迫切。当前依赖血清肌酐和血压的监测方法对亚临床损伤不敏感。新兴的生物标志物和工具展现出潜力：
- 1.
肾脏生物标志物：
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尿白蛋白/肌酐比值（uACR）：是肾小球通透性的敏感标志物，动态监测其变化（如倍增）可能比静态阈值更能捕捉早期损伤。
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胱抑素C：作为GFR的替代估算指标，比肌酐更精确，但受炎症、激素使用等因素干扰。
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中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）：是急性肾小管损伤的标志物，有望用于早期检测，但需与其他标志物组合以提高特异性。
- 2.
尿细胞外囊泡（uEVs）：这是极具前景的非侵入性生物标志物平台。uEVs携带足细胞、肾小管上皮细胞和内皮细胞特异的蛋白质和miRNA，能提供实时、区室特异性的肾脏损伤信息，可能在血清肌酐或尿蛋白变化之前检测到亚临床改变。例如，足细胞标志物（WT-1、nephrin）可指示足细胞应激，而特定miRNA（如miR-29c）的变化可能与纤维化进展相关。
- 3.
内皮功能测试与影像技术：
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血流介导的血管扩张（FMD）：评估内皮依赖性血管舒张功能，受损提示内皮功能障碍和血管僵硬。
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循环内皮细胞（CECs）：直接反映内皮损伤，但其亚型表征有待完善以用于精确风险分层。
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肾多普勒超声：通过测量肾动脉血流速度和阻力指数，评估肾血管阻力，但其对微血管灌注的评估有限。
整合这些多维度方法（功能评估、生物标志物和成像）可能比单一模态更有效地实现早期血管损伤检测和风险分层。
七、治疗策略与未来方向
目前对于VEGFi诱导的高血压，欧洲心脏病学会（ESC）指南推荐使用RAAS抑制剂（ACEi或ARBs）和二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCBs）作为一线管理药物，但尚无标准治疗方案。
未来的治疗策略应着眼于解决内皮功能障碍和氧化应激这一核心问题：
- 1.
针对机制的治疗：NO供体在临床前模型中显示能减轻内皮功能障碍和肾小球损伤，但其作用短暂限制了临床转化。靶向ET-1信号（ET受体拮抗剂）显示出预防高血压的潜力。然而，鉴于氧化还原信号的复杂性，靶向氧化应激本身仍具挑战。
- 2.
系统药理学与精准医疗：未来研究应采用系统药理学方法，整合多组学数据（转录组、蛋白质组、代谢组），实现对肾-血管毒性风险个体的早期识别。基于网络的肾-血管-免疫相互作用建模可能发现新的治疗靶点。
- 3.
跨学科合作与监测：肿瘤学家、肾病学家和心血管科学家之间的跨学科合作至关重要。在肿瘤临床试验中纳入标准化的心血管-肾脏纵向监测，并结合临床变量、实时血管成像和生物标志物数据开发预测算法，将有望实现VEGFi疗法的精准引导，最终优化癌症患者的治疗结局。
