《Journal of Psychiatric Research》：Personality and Cognitive Resilience to Accelerated Epigenetic Aging
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人格特质与认知韧性对加速表观遗传衰老的关联研究。通过对2926名50-98岁HRS参与者数据分析，发现神经质与更差认知韧性相关（GrimAge和DunedinPoAM38均显著），尽责性和开放性与更好认知韧性相关。控制人口学因素后，线性回归显示神经质使认知更偏离预期衰老水平，而高尽责性和开放性则使认知优于预期。逻辑回归进一步验证神经质降低认知韧性概率，尽责性和开放性提高概率。机制分析表明这些关联部分通过疾病负担、睡眠质量、运动习惯等中介，且排除认知障碍群体后结果仍显著。性别和年龄未显著调节效应。本研究拓展认知韧性研究范畴至系统性衰老影响，揭示人格特质通过多维度机制影响认知对表观遗传衰老的适应能力。
扬尼克·斯特凡（Yannick Stephan）| 安杰丽娜·R·苏廷（Angelina R. Sutin）| 马蒂娜·卢凯蒂（Martina Luchetti）| 塞琳·卡拉科塞（Selin Karakose）| 安东尼奥·特拉奇亚诺（Antonio Terracciano）
欧罗莫夫（Euromov），蒙彼利埃大学（Universidad de Montpellier），法国蒙彼利埃
摘要
人格特质与对痴呆相关神经病理学的认知韧性有关。本研究探讨了人格特质是否也与对加速表观遗传老化的认知韧性相关。参与者为50至98岁的成年人（N=2926，58%为女性，平均年龄=68.72岁，标准差=9.57岁），来自健康与退休研究（Health and Retirement Study，简称HRS）。认知和表观遗传老化测量数据（GrimAge和DunedinPoAM38）于2016年收集。人格、人口统计因素以及临床、行为和心理协变量数据于2014/2016年收集。认知韧性被定义为认知水平减去表观遗传老化测量结果后的残差。控制人口统计因素后，线性回归分析表明，较高的神经质与相对于表观遗传年龄而言更差的认知表现相关（无论是GrimAge还是DunedinPoAM38指标）。较高的尽责性和开放性则与相对于表观遗传年龄而言更好的认知表现相关。逻辑回归进一步表明，较高的神经质与较低的认知韧性相关，而较高的尽责性和开放性则与较高的认知韧性相关。这些关联部分可以由疾病负担、睡眠质量、体力活动、吸烟、抑郁症状、童年逆境、终身创伤和APOE e4基因状态来解释，并且在排除有认知障碍的参与者后这些关联仍然存在。几乎没有证据表明年龄或性别对这些关联有调节作用。本研究扩展了关于从神经病理学到更广泛的老化系统影响的韧性文献，提供了新的证据，证明人格特质与对加速表观遗传老化的认知韧性相关。
引言
关于人格特质的文献很多，这些特质指的是个体在成年期相对稳定的思维、行为和情感模式以及认知功能的差异（Chapman等人，2017；Graham等人，2021；Luchetti等人，2016, 2021；Stanek & Ones，2023；Sutin等人，2023）。在五因素模型（Five-Factor Model，简称FFM）（Costa & McCrae，1992）中，较高的神经质（倾向于痛苦和负面情绪）与较差的认知功能相关，而较高的尽责性（倾向于责任感和组织能力）和开放性（倾向于想象力和好奇心）则与较好的认知功能相关（Chapman等人，2017；Graham等人，2021；Luchetti等人，2016, 2021；Stanek & Ones，2023；Stephan等人，2024；Sutin等人，2023）。这些关联在不同的评估方法中都有发现，包括基于表现的测量、自我评分和信息提供者的报告（Best等人，2021；Chapman等人，2017；Graham等人，2021；Luchetti等人，2016, 2021；Stanek & Ones，2023；Sutin等人，2019）。对于外向性（倾向于社交和积极情绪）和宜人性（倾向于合作和信任）与认知功能的关联则不太一致（Chapman等人，2017；Graham等人，2021；Sutin等人，2019）。本研究通过探讨人格与认知在老年期的潜在机制来扩展这一知识。
已经提出了几种非互斥的概念模型来解释人格与认知之间的关联。例如，共享的遗传因素（Stephan等人，2018）和早期生活经历（Sutin等人，2025）可能同时影响人格和认知能力。另一个常见模型认为，人格特质调节生活方式、临床和心理因素，这些因素又影响认知功能（Stephan等人，2024a, 2024b）。与这种中介模型一致的是，较高的神经质通过与较高的白质高信号强度（Terracciano等人，2023）、较低的维生素D水平（Stephan等人，2023）、较低的体力活动和认知活动参与度（Allen等人，2019；Stephan等人，2024a；Sutin等人，2020）以及更多的抑郁症状（Stephan等人，2024a）相关，从而导致较差的认知功能。相反，较低的炎症（Stephan等人，2024b）、较高的维生素D水平（Stephan等人，2023）、较高的体力活动和认知活动参与度（Allen等人，2019；Stephan等人，2024a；Sutin等人，2020, 2022）以及较少的抑郁症状（Stephan等人，2024a）则介导了较高的尽责性与较好认知功能之间的关联。较高的开放性通过与较低的炎症（Stephan等人，2024b）、较高的认知和体力活动参与度（Jackson等人，2020；Stephan等人，2024a）以及较少的抑郁症状（Stephan等人，2024a）相关，从而导致较好的认知功能。
另一个概念模型认为，人格可能通过韧性途径与认知相关（Ourry等人，2023；Graham等人，2021；Terracciano等人，2013），这一模型与人格的更广泛的病理效应有关（Segerstrom，2020）。认知韧性通常指的是尽管存在脑部病理变化，仍能维持认知功能（Ourry等人，2023）。与韧性假设一致，尸检研究发现，较低的神经质和较高的尽责性可以减轻阿尔茨海默病（AD）神经病理的影响，并与相对于病理程度的较好认知表现相关（Ourry等人，2023；Graham等人，2021；Terracciano等人，2013）。基于储备概念（Stern等人，2020），这些发现表明，具有较高尽责性和较低神经质的个体具有更高的脑储备（更多的神经元和突触）和认知储备（更高的适应性、效率、灵活性和认知过程的容量），从而更好地应对或补偿脑部病理的影响，保持更长时间的认知功能（Graham等人，2021；Terracciano等人，2013）。在分布的另一端，认知债务的概念指的是即使在较低的病理负担下也更容易出现阿尔茨海默病的症状（Marchant & Howard，2015）。
现有研究主要关注人格与对AD神经病理的认知韧性。然而，韧性是一个广泛的术语，指的是大脑随着年龄增长和疾病而维持认知的能力（Stern等人，2023），这不仅限于AD神经病理。目前还没有研究探讨人格是否也能提供对其他可能损害认知的因素的韧性，例如生物老化。大多数认知功能会随着年龄增长而下降（Loaiza，2024），而年龄是阿尔茨海默病及相关痴呆的最大风险因素（Daviglus等人，2010）。常用的生物标志物包括基于DNA甲基化的表观遗传时钟，这些时钟被认为是可靠的衰老标志物，可以预测一系列健康和认知结果（Chervova等人，2024；Oblak等人，2021）。加速的表观遗传老化表明生物年龄相对于实际年龄更老，与慢性疾病和死亡风险增加相关（Belsky等人，2020；Chervova等人，2024；Oblak等人，2021）。表观遗传时钟作为人类细胞、组织和器官年龄的测量指标，也与认知功能相关（Beydoun等人，2020；Crimmins等人，2025；Zavala等人，2024；Zhou等人，2022）。尽管表观遗传时钟不是认知障碍或痴呆的直接标志物，但加速的表观遗传老化反映了细胞层面的加速老化，已被发现可以预测认知功能较差（Beydoun等人，2020；Crimmins等人，2025；Zavala等人，2024；Zhou等人，2022）。表观遗传老化被认为是由多种过程引起的，包括生物学和环境因素（Chervova等人，2024；Oblak等人，2021），其中一些因素与较低的认知功能有关。然而，有些个体的认知功能可能比其表观遗传老化所预期的要好，因此加速的表观遗传老化可能对认知的损害较小。相反，其他个体的认知功能可能比其表观遗传老化所预期的要差。与针对AD神经病理的认知韧性的现有发现一致（Graham等人，2021；Terracciano等人，2013），人格特质可能解释这些个体间的差异，并可能减弱或放大加速表观遗传老化对认知的损害。也有证据表明人格与表观遗传老化相关（Stephan等人，2025）。特别是，尽责性较高的个体往往具有较慢的表观遗传老化，如GrimAge和Dunedin时钟所测量的（Stephan等人，2025）。然而，目前还没有研究测试人格是否可以预测对加速表观遗传老化的认知韧性。与神经病理标志物（如β-淀粉样蛋白斑块的积累和过度磷酸化的tau神经纤维缠结）相比，加速的表观遗传老化反映了更广泛的细胞变化，不仅限于大脑，还包括系统性的炎症、血管磨损和代谢压力。
基于健康与退休研究（Health and Retirement Study，简称HRS），本研究探讨了人格与对表观遗传老化的认知韧性之间的关联。概念模型见图1。由于GrimAge和DunedinPoAM38时钟与认知（Crimmins等人，2025）和人格（Stephan等人，2025）的关联更强，因此在本研究中使用了这两种时钟。这两种时钟捕捉了老化过程的不同方面。GrimAge记录了测量时点之前的老化程度，而Dunedin时钟估计了老化的速度（老化率）（Belsky等人，2020）。因此，这项研究探讨了相对于表观遗传老化的程度和速度，认知表现是好是坏。使用两种时钟有助于在不同测量方法中复制人格与对表观遗传老化的认知韧性之间的关联。基于人格与对AD神经病理的韧性之间的现有证据（Graham等人，2021；Terracciano等人，2013），假设较低的神经质和较高的尽责性与对加速表观遗传老化的较高认知韧性相关。进一步的分析测试了临床（疾病负担）、行为（睡眠质量、吸烟、体力活动）、心理（抑郁症状）、早期生活因素（童年逆境）、终身创伤和基因状态是否解释了这些关联。补充分析排除了有认知障碍的参与者。探索性分析测试了年龄和性别是否调节了人格与认知韧性之间的关联。
参与者
参与者来自健康与退休研究（Health and Retirement Study，简称HRS），这是一项针对50岁及以上的美国成年人的全国代表性纵向研究及其配偶。HRS获得了密歇根大学机构审查委员会（IRB）的批准。所有参与者都签署了书面知情同意书。由于HRS数据已去标识化并向公众公开，因此本研究不需要IRB审查。从4018名非随机样本中获得了DNA甲基化数据。
结果
初步分析表明，GrimAge的加速（r=-.18，p<.001）和DunedinPoAM38（r=-.12，p<.001）与认知功能呈负相关。进一步的回归分析表明，在控制人口统计因素和人格特质后，这些关联仍然存在（GrimAge：β= -0.07；95%CI= -0.106；-0.039，p<.001；DunedinPoAM38：β= -0.04；95%CI= -0.070；-0.007，p=.017）。较高的尽责性与较慢的表观遗传老化相关，无论是通过GrimAge还是其他指标测量（β= -0.07；
讨论
本研究探讨了人格与对加速表观遗传老化的认知韧性之间的关联。正如假设的那样，较高的神经质与相对于表观遗传年龄而言更差的认知表现相关，表明对加速表观遗传老化的认知韧性较低。相反，较高的尽责性与相对于表观遗传年龄而言更好的认知表现相关，表明对加速表观遗传老化的认知韧性较高。
作者贡献声明
扬尼克·斯特凡（Yannick Stephan）：写作——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、项目管理、方法论、正式分析、概念化。
安杰丽娜·R·苏廷（Angelina R. Sutin）：写作——审稿与编辑、可视化、方法论、概念化。
马蒂娜·卢凯蒂（Martina Luchetti）：写作——审稿与编辑、方法论、概念化。
塞琳·卡拉科塞（Selin Karakose）：写作——审稿与编辑、可视化。
安东尼奥·特拉奇亚诺（Antonio Terracciano）：写作——审稿与编辑、初稿撰写、方法论、正式分析。
未引用的参考文献
Graham等人，2021；Ourry等人，2024；Stern等人，2023；Terracciano等人，2023。
财务支持
本研究报告的研究得到了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）国家老龄化研究所（National Institute on Aging）的支持（资助编号R01AG068093，R01AG053297）。内容仅代表作者的观点，不一定代表美国国立卫生研究院的官方立场。
致谢
健康与退休研究（Health and Retirement Study，简称HRS）由国家老龄化研究所（National Institute on Aging，简称NIA-U01AG009740资助，并由密歇根大学（University of Michigan）实施。HRS获得了密歇根大学IRB的批准。HRS数据可在http://hrsonline.isr.umich.edu/公开获取。
