自体皮肤移植在肛瘘治疗中的应用（ASGIIFT）——一种治疗复杂经括约肌肛瘘的新型外科技术

《Colorectal Disease》：Autologous skin graft intersphincteric implantation in anal fistula treatment (ASGIIFT) – A novel surgical technique in the treatment of complex transsphincteric anal fistulas

　　摘要

目的
本研究旨在评估在ASGIIFT手术中，在括约肌间空间植入自体皮肤移植物是否能够改善复杂性经括约肌隐腺性肛瘘的初次愈合情况。

方法
2021年9月至2023年1月期间，在克罗地亚一家三级微创结直肠外科和直肠病学转诊中心进行了一项前瞻性观察性IDEAL 2a阶段研究，并进行了18个月的随访。所有病例均进行了术前盆腔磁共振成像（MRI），符合纳入标准的40名成年患者被纳入研究。主要结局指标是临床定义的术后初次愈合率。次要结局指标包括术后排便控制障碍、术后疼痛、愈合时间以及其他术后并发症（使用Wexner评分和视觉模拟量表（VAS）进行评估）。ASGIIFT手术包括LIFT技术的所有标准步骤（结扎括约肌间瘘管），并在其中添加了预先准备好的自体真皮移植物，将其植入括约肌间空间。该研究已获得机构伦理委员会的批准。

结果
35名患者（87.5%）在术后中位数4周内实现了初次临床愈合（范围3-6周）。在随访期间，有5名最初未愈合的患者从经括约肌瘘管转变为括约肌间瘘管，随后通过瘘管切开术成功治疗，且未发生并发症。没有患者出现排便控制恶化，也未出现严重术后并发症。

结论
ASGIIFT似乎是一种安全可行地治疗经括约肌肛瘘的技术，在这项单中心IDEAL 2a阶段研究中显示出令人鼓舞的早期结果。需要进一步的前瞻性比较研究来验证这些初步发现。本文为相关文献做出了什么贡献？这项ASGIIFT（自体皮肤移植物在肛瘘治疗中的括约肌间植入）新技术的IDEAL 2a阶段评估，为管理复杂性高经括约肌肛瘘提供了其可行性和安全性的早期证据，具有令人满意的初次愈合率和较低的并发症率。

引言
复杂性隐腺性肛瘘的治疗对医生来说是一个重大挑战。瘘管内层覆盖着肉芽组织，这会持续引发炎症并阻碍自然愈合[1]。提高肛瘘愈合率的治疗原则包括：解决内部瘘管开口问题、处理括约肌间空间、充分识别并治疗主要及任何次要瘘管、清除瘘管内的所有肉芽组织、确保术后持续引流以及保持括约肌结构的完整性[2-5]。尽管提出了许多外科技术，但由于肛瘘的复杂性和多样性，目前仍缺乏广泛接受的“金标准”治疗方法[6-13]。历史上一直存在括约肌间空间受累和肛腺作为肛瘘发展触发因素的观点。医生们尝试通过开发不同的外科策略来应对这一挑战[14, 15]。Matos等人也强调了括约肌间空间的重要性。他们提出了一种保留括约肌的方法，包括几个关键步骤：通过括约肌间途径清除隐腺脓毒症、关闭内部开口、完全切除瘘管复合体、在外括约肌上直接修复瘘管以及在抗生素覆盖下进行初次伤口闭合[16]。这种方法后来影响了Rojanasakul的LIFT技术（结扎括约肌间瘘管）的发展[7]。为了改进LIFT技术的效果，Ellis描述了在LIFT手术过程中将生物假体移植物植入括约肌间空间的BioLIFT技术[17]。基于上述证据，我们开发了ASGIIFT技术。该技术旨在处理括约肌间空间的问题，同时避免使用昂贵的假体材料，而是利用自体真皮组织——这是一种易于获取且成本效益高的替代方案。其基本原理是，预先准备好的真皮移植物植入括约肌间空间后，可以促进新血管生成和愈合，同时在治疗后稳定括约肌间空间，有助于瘘管的解决并降低复发风险。自体移植物的平均尺寸是根据BioLIFT技术以及LIFT和瘘管塞技术中使用的生物假体材料的典型尺寸确定的。在这项研究之前，我们在医院伦理委员会批准下对五名患者进行了一个小规模的（未发表的）试点研究，并获得了所有参与者的知情同意。所有五名患者均实现了完全愈合，提供了可行性和安全性的初步证据，支持继续进行当前IDEAL 2a阶段评估的合理性。这一试点阶段代表了ASGIIFT技术的迭代修改和内部完善，除了自体移植物植入外，所有其他手术步骤与标准LIFT技术保持一致。类似的自体皮肤移植原则长期以来已在整形和重建外科手术中成功应用于再生材料[18]。就学习曲线而言，对于具有LIFT手术经验的熟练结直肠外科医生来说，ASGIIFT技术在技术上相对简单。在我们的研究系列中，除了标准LIFT经验外，不需要额外的重大培训，且手术时间在各个病例中保持一致，表明该技术在熟练的外科团队中具有可重复性。根据IDEAL外科创新框架，这项研究代表了2a阶段评估，重点关注在有限患者群体中的可行性和安全性。ASGIIFT技术是由研究团队内部根据这一框架开发和完善的，确保了对这项新技术的结构化评估，同时保持了患者安全性和方法论的一致性。尽管没有正式的外部指导小组，但在实施前所有手术步骤都在团队内进行了仔细规划、审查和标准化。

研究设计与患者选择
2021年9月至2023年1月期间，在克罗地亚里耶卡大学医院消化外科（一家三级微创结直肠外科和直肠病学转诊中心）进行了一项前瞻性观察性研究（IDEAL 2a阶段），并进行了18个月的随访。所有患者均提供了书面知情同意书，并遵循了《赫尔辛基宣言》的原则。该研究已获得医院机构伦理委员会的批准（批准编号：2170-29-02/1-25-2）。所有患者均接受了门诊临床检查，包括直肠指检和线性金属探针检查。所有患者均接受了术前盆腔MRI检查以进行计划。根据MRI结果和纳入标准，符合条件（40名成年患者）的患者被安排接受ASGIIFT手术。符合条件的患者患有复杂性隐腺性经括约肌肛瘘，涉及超过30%的外括约肌，瘘管单一路径，术前MRI长度不超过10厘米，并且没有明显的括约肌外脓肿（直径≤1厘米）。在40例肛瘘中，28例位于后方，12例位于前方（ lithotomy体位）。排除了伴有括约肌间或括约肌外积聚物的经括约肌瘘管以及延伸至肛门直肠窝的瘘管。患有括约肌上或括约肌外瘘管、低位简单经括约肌瘘管或克罗恩病的患者也被排除在研究之外。术前常规不放置引流管；只有12名患者因之前的手术需要在ASGIIFT治疗前放置引流管。所有手术均由至少有5年治疗复杂性肛瘘经验的结直肠外科医生执行，他们每年至少完成80例此类手术。随访在门诊进行，包括在局部麻醉下轻柔清创瘘管并冲洗伤口。首次随访安排在术后第三或第四天，之后按照我们常规的肛瘘治疗方法每周进行一次随访。完全愈合后，患者每1-2个月监测一次，必要时可更频繁。愈合定义为先前外部瘘管开口处的皮肤完全上皮化，随访期间无疼痛、肿胀或分泌物，以及任何复发迹象。术后愈合评估由经验丰富的结直肠外科医生通过结构化临床随访进行。由于后勤和成本考虑，我们的单位不进行常规的术后影像学检查（MRI或超声）。虽然影像学检查对于研究目的可能有用，但对所有患者来说并不现实。相反，我们采用了严格的临床评估标准，这提供了可靠的瘘管愈合测量方法。为了确保全面评估和及时发现延迟复发，所有患者均被随访至术后18个月，期间每周进行一次随访，直至完全上皮化。

手术准备
所有患者在手术前均进行了肠道准备。术前30-60分钟通过静脉给予抗生素预防性治疗，使用环丙沙星400毫克（或对过敏患者使用庆大霉素160毫克）和甲硝唑500毫克。还建议患者戒烟和避免饮酒。

手术过程
患者被置于lithotomy体位。所有手术均在脊髓麻醉或全身麻醉下进行（34例采用脊髓麻醉，6例采用全身麻醉）。检查肛周皮肤并确定外部瘘管开口后，使用肛门扩张器检查肛管。通过金属探针轻柔探查或通过外部开口注入过氧化氢来确定内部开口。如果无法确定内部开口，则避免强行探查以防止产生假性通路或开口。使用电烧灼在括约肌间沟做一条2-3厘米长的曲线切口，然后分离括约肌间空间直至肛瘘管的括约肌间部分（图1）。图1：括约肌间瘘管部分的准备，红色箭头显示瘘管路径。确定并分离出括约肌间部分的瘘管后，连同疑似病理来源的肛腺一并切除。在此步骤中，清除瘘管内的所有肉芽组织和碎片，并用生理盐水冲洗。接下来，通过括约肌间空间用可吸收3-0号缝合线关闭内括约肌的残留缺损，然后以相同方式处理外括约肌的缺损。这一步与LIFT手术类似。为了确保术后充分引流，通过切除周围组织扩大外部瘘管开口。使用未受炎症影响的附近皮肤作为游离移植片植入括约肌间空间——这是ASGIIFT技术的重要步骤。使用手术刀锐利切除组织以避免热损伤。制备1×1厘米、厚3-4毫米的皮肤移植物，去除表皮和脂肪，仅保留真皮。移植物用生理盐水冲洗并小心处理以防止损伤。使用可吸收4-0号缝合线将自体移植物植入括约肌间空间，并将其固定在内括约肌的修复位置。然后将其放置到位，打结并用间断缝合线固定边缘，起到类似“粘合胶”的作用以加强闭合（图2和图3）。然后用可吸收3-0号缝合线关闭括约肌间空间（图2和图3）。

术后管理
所有患者均在手术当天或次日出院，并建议继续口服抗生素7天（环丙沙星500毫克每日两次，甲硝唑400毫克每日三次）。患者被指导每天淋浴2-3次——尤其是在每次排便后——并应用适当的伤口敷料。建议采用富含纤维的饮食，同时戒烟和戒酒。

结局和数据分析
主要结局指标是临床定义的术后初次愈合率。次要结局指标包括术后排便控制障碍、术后疼痛、愈合时间以及其他术后并发症（使用Wexner评分和视觉模拟量表（VAS）进行评估），以及将ASGIIFT技术的初始结果与其他类似保留括约肌的技术（如LIFT手术）的已发表结果进行比较。我们使用Microsoft Excel（Microsoft，西雅图，华盛顿州）电子表格收集数据。描述性统计用于总结数据；由于样本量有限和采用单臂设计，未进行任何推断性测试。

结果：

本研究共纳入40名18岁以上的成年患者（29名男性，11名女性；平均年龄41.8岁），他们患有原发性（n=32）或复发性（n=8）的复杂隐腺性跨括约肌肛瘘。所有患者术前均无严重的控尿障碍（其中2名患者的维克斯纳（Wexner）评分为2分）。在8名复发性肛瘘患者中（他们在ASGIIFT手术前已经接受过肛瘘治疗），6名之前接受过VAAFT（视频辅助肛瘘治疗）手术，2名之前接受过LIFT手术，这些手术均在ASGIIFT手术前至少4个月（时间范围为4-18个月）。在40名患者中，有12名（30%）此前至少放置了4个月的松懈橡皮圈：其中6名在ASGIIFT手术前已经接受过VAAFT手术，2名在LIFT手术前接受过VAAFT手术；另外6名是在切开肛周脓肿时首次放置了橡皮圈。在这些放置了橡皮圈的患者中，10名（83.3%）术后实现了成功愈合。在34例（85%）中确定了内部瘘管开口；在所有之前接受过手术的患者中都确认了内部开口，而在26例首次接受ASGIIFT手术治疗的患者中也确认了内部开口。在34例确定内部瘘管开口的患者中，33例术后初次愈合（1例未愈合），但在长期随访中，另有2例出现复发。在未确定内部瘘管开口的6例患者中，有2例在随访期间出现复发。37名患者（92.5%）在术后中位时间4周内实现了初次愈合（时间范围为3-6周）。然而，在随访期间又有2例出现复发，这表明最终有35名（87.5%）患者实现了持续愈合。15名（37.5%）患者为吸烟者；在5名未能实现初次愈合的患者中，3名为非吸烟者，2名为吸烟者。此外，3例未愈合的患者中，3名为男性，2名为女性。8名（20%）患者基线时就有复发性肛瘘（他们在ASGIIFT手术前已经接受过治疗）。在这些8名患者中，7例（87.5%）在ASGIIFT手术后实现了愈合。大多数患者仅报告有轻微的术后疼痛。疼痛使用视觉模拟量表（VAS）进行评估，术后48小时内的平均评分为2.5分（范围为0-5分）。所有患者均未报告术后控尿障碍；仅有2名术前有控尿问题的患者（维克斯纳评分为2分），术后控尿情况没有恶化。手术的中位时间为35分钟（范围为20-45分钟）。术后恢复正常活动的中位时间为25天（范围为14-45天）（表1）。

表1. 根据患者特征的临床结果。

| 变量 | n | 初次愈合 | 随访期间复发 | 持续愈合 | 总计 |
|--------------|-----------|-----------------|---------------|-----------------|-----------|
| 性别 | 29 | 26 (89.7%) | 2 (6.9%) | 37 (92.5%) | |
| 吸烟状况 | 15 | 13 (86.7%) | 2 (6.7%) | 15 (37.5%) | |
| 瘘管类型 | 32 | 30 (93.8%) | 2 (6.3%) | 32 (87.5%) | |
| 术前是否放置橡皮圈 | 12 | 10 (83.3%) | 0 (0%) | 28 (96.4%) | |
| 是否确定内部开口 | 34 | 33 (97.1%) | 2 (5.9%) | 31 (91.2%) | |
| 术后是否发生伤口裂开 | 3 | 0 (0%) | 3 (100%) | 5 (100%) | |
| 是否转为间括约肌瘘 | 5 | 0 (0%) | 5 (100%) | |

所有40名患者都完成了18个月的随访。没有患者出现严重并发症。然而，2名患者术后出现尿潴留，3名患者在间括约肌手术部位出现轻微伤口裂开——这些患者术后均未愈合（他们的瘘管类型从跨括约肌瘘转为间括约肌瘘）。5名最初未愈合的患者（均为后部瘘管）在随访期间转为间括约肌瘘，并随后通过瘘管切开术成功治疗，未出现并发症。根据吸烟状况、性别或术前是否放置橡皮圈，未观察到明显的愈合趋势。

讨论与结论：

本研究的主要结果是ASGIIFT手术后的愈合率。在我们的研究中，ASGIIFT手术在4周内使87.5%的患者实现了初次愈合，且未出现控尿恶化或重大并发症。在5名未能初次愈合的患者中，所有患者的瘘管类型均从跨括约肌瘘转为简单间括约肌瘘，并通过额外的瘘管切开术成功治疗，未出现控尿问题。因此，所有40名患者最终实现了瘘管的完全愈合，且无显著并发症。这些发现证实该技术是可行、安全的，并且与快速恢复相关，符合IDEAL 2a阶段评估的目标。与其他保留括约肌的技术（如LIFT和BioLIFT）相比，ASGIIFT的结果令人鼓舞。尽管Rojanasakul最初报告了94.4%的高成功率，但后续研究的结果各不相同。例如，Hong等人[19, 20]在对24篇原始文章（包括1110名患者，平均随访时间为10.3个月）的系统性回顾和荟萃分析中，报告的平均成功率为76.4%，控尿障碍、术中和术后并发症的发生率分别为0%、0%和5.5%。Ellis提出了BioLIFT技术，该技术涉及在间括约肌空间放置生物假体移植物。在他对31名患者的研究中，29名（94%）实现了临床愈合，未需要进一步干预[17]。通过使用自体真皮组织，ASGIIFT提供了一种生物活性高且成本低廉的移植物，可能促进血管生成和愈合，同时避免与假体相关的并发症。这些在重建手术中已得到认可的原则，可以解释本研究中观察到的良好愈合效果[18]。次要结果进一步支持了该技术的安全性和功能保留效果。未出现新的控尿障碍，术后疼痛轻微，并发症很少，与先前发表的技术相似[17, 19, 20]。这些发现与先前强调保留括约肌复合体对维持术后功能至关重要的研究结果一致[2-17]。值得注意的是，本研究中观察到的平均愈合时间比我们之前发表的研究更短，从6周缩短至4周[21]。如结果部分所述，只有12名患者在术前放置了松懈橡皮圈：其中6名之前接受过VAAFT手术，2名之前接受过LIFT手术；其余6名是在确定内部瘘管开口后切开肛周脓肿时放置的橡皮圈。我们通常不在LIFT手术前放置橡皮圈，除非是间括约肌积液（脓肿）或由于瘘管引起的慢性炎症导致的大范围括约肌缺损。在这种情况下，以及瘘管深入坐骨肛门窝的复杂瘘管患者，通常首先使用VAAFT手术并放置松懈橡皮圈，然后在至少3-4个月后进行最终的保留括约肌手术。这种方法与Placer-Galán等人的研究结果一致[22]，他们报告称无论术前是否放置橡皮圈，复发率没有显著差异。可能影响ASGIIFT技术失败的因素包括操作方案的偏离。在所有阶段严格遵守操作规程至关重要：术前准备（肠道准备、抗生素预防）、术中步骤（小心操作、减少电灼、仅用生理盐水冲洗）和术后管理（避免吸烟和饮酒、定期门诊随访和伤口护理）。未来的研究应通过多变量分析前瞻性地评估这些因素，以确定愈合和复发的预测因素，理想情况下应在更大规模的多中心队列中进行。

局限性与结论：

本研究存在一些局限性，在解释结果时应予以考虑。鉴于这是一项IDEAL 2a阶段的研究，其主要目的是在有限的患者群体中评估技术的可行性和安全性，这本质上限制了研究结果的普遍性。这是一项单中心、单臂的前瞻性观察性研究，样本量相对较小。由于没有对照组，无法直接与其他保留括约肌的技术（如LIFT或BioLIFT）在愈合率、复发率或功能结果方面进行比较。随访主要依赖于临床评估，没有常规影像学检查，这可能会遗漏亚临床复发。虽然所有手术均由经验丰富的结肠直肠科医生按照标准化方案执行，但操作者间的差异仍可能影响结果。最后，患者相关因素（如吸烟、既往手术和瘘管复杂程度）可能影响愈合，但由于样本量有限，无法充分分析其影响。未来的研究应通过多中心、随机对照试验来解决这些局限性，涉及更大规模的患者群体、标准化的影像学随访和潜在预测因素的正式分析，以验证ASGIIFT手术的安全性和有效性。

作者贡献：

Damir Karlovi?：概念化；方法学；调查；数据管理；初稿撰写；监督；验证。
Dorian Kr?ul：调查；数据管理；验证。
Dora Fu?kar ?upi?：正式分析；审稿和编辑；验证。
Marko Zeli?：正式分析；审稿和编辑；验证。
所有作者：审稿和编辑，最终稿件批准。

致谢：

作者感谢所有同意参与本研究的患者。

资金信息：

作者无需报告任何资金来源。

利益冲突声明：

作者与本手稿内容无关的利益冲突。

伦理声明：

患者已提供书面知情同意书，研究得到了里耶卡大学医院的伦理委员会批准。

患者同意声明：

所有参与研究的个体均获得了知情同意。

数据可用性声明：

支持本研究结果的数据可向通讯作者索取。由于隐私或伦理限制，这些数据不对外公开。