《Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases》：The association of Apolipoprotein E ε4 with symptomatic intracerebral hemorrhage, MRI markers and cognition in Dutch-type hereditary cerebral amyloid angiopathy
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本文推荐研究探讨了在具有明确单基因背景的荷兰型遗传性脑淀粉样血管病（D-CAA）中，载脂蛋白E（APOE）ε4等位基因这一在散发性CAA（sCAA）中已被广泛研究的风险因子，是否同样影响疾病进程。研究者通过临床评估与高分辨率3T-MRI影像分析，发现APOE ε4并未显著影响D-CAA患者的症状性颅内出血（sICH）发病年龄、复发时间、认知功能及一系列CAA相关影像标志物，提示其在D-CAA中并非关键疾病修饰因子，这对理解CAA的病理异质性与临床多样性具有重要意义。
在神经科学领域，载脂蛋白E（Apolipoprotein E, APOE）基因如同一位极具影响力的“明星”，其ε4等位基因被广泛认为是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）和散发性脑淀粉样血管病（sporadic cerebral amyloid angiopathy, sCAA）的重要风险因子。在sCAA中，APOE ε4与脑微出血（cerebral microbleeds, CMB）、脑白质高信号（white matter hyperintensities, WMH）等非出血性表现密切相关。然而，这些发现大多源于混杂了多种脑血管疾病或AD的异质性人群。一个关键问题随之浮现：APOE ε4究竟是sCAA本身的核心“驱动者”，还是仅仅反映了其他混杂因素（如年龄、共病）的交互作用？要厘清这一点，需要一个背景更“纯净”的研究模型。
荷兰型遗传性脑淀粉样血管病（Dutch-type hereditary CAA, D-CAA）为此提供了绝佳机会。作为一种由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）基因突变引起的单基因疾病，D-CAA与sCAA具有相似的病理特征，但起病更早、进展更快。有趣的是，此前针对D-CAA的小规模研究并未发现APOE ε4与临床或影像表现存在明确关联，但这些研究受限于样本量和技术（如使用1.5T磁共振扫描仪）。因此，在D-CAA这一遗传背景均一的群体中，利用现代高分辨率影像技术重新审视APOE ε4的作用，不仅能验证其在单基因CAA模型中的影响力，更能为理解sCAA中观察到的APOE效应本质提供关键线索，并有望解释D-CAA患者内部巨大的临床异质性。正是为了回答这些问题，由Maaike C. van der Plas等人领导的研究团队展开了深入探索，其研究成果发表于《Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases》。
本研究主要采用了临床队列结合先进神经影像的分析策略。研究人员从一项名为AUROLA（含TRACK-D-CAA亚组）的前瞻性观察性研究中招募了81名D-CAA突变携带者。通过收集临床病史、进行神经心理学评估（包括蒙特利尔认知评估，MoCA和简易精神状态检查，MMSE）并采集血样进行APOE基因分型。所有参与者均接受了3T磁共振成像（3T-MRI）扫描，用于评估一系列CAA相关的出血性与非出血性影像标志物，包括大出血灶、脑微出血（CMB）、皮质浅表铁质沉积（cortical superficial siderosis, cSS）、扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular spaces, EPVS）、脑白质高信号（WMH）体积以及WMH多斑点模式。统计分析则在校正了年龄、性别和血管风险因素后，探究了携带至少一个APOE ε4等位基因与上述各项结局指标之间的关联。
研究结果
时间至sICH
研究首先关注了APOE ε4对症状性颅内出血（symptomatic intracerebral hemorrhage, sICH）这一关键临床事件的影响。分析显示，携带APOE ε4等位基因的患者首次发生sICH的中位年龄为56岁，而不携带者为57岁，两者无统计学差异。在那些至少发生过一次sICH的患者中，携带ε4等位基因者sICH复发的中位时间为5.0年，不携带者为3.9年，同样未发现显著差异。这些结果表明，在D-CAA中，APOE ε4并不导致sICH的提前发生或更频繁的复发。
出血性MRI标志物
研究人员接着评估了APOE ε4与一系列出血性影像标志物的关联。结果发现：
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大出血灶：携带APOE ε4与大出血灶的数量无显著关联。
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脑微出血（CMB）：在已出现CMB的参与者中，携带APOE ε4者其CMB数量有不高于非携带者2.9倍的趋势，但这一差异未达到统计学显著性。
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皮质浅表铁质沉积（cSS）：在调整了年龄（与cSS强相关）等混杂因素后，APOE ε4的存在与cSS或其严重形式（弥漫性cSS）均无显著关联。
非出血性MRI标志物
对于非出血性标志物，研究同样未发现APOE ε4的显著影响：
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扩大的血管周围间隙（EPVS）：APOE ε4与严重的EPVS（定义为等级3或4）无关联。
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脑白质高信号（WMH）：尽管APOE ε4携带者的平均WMH体积（19.4 ml）在数值上高于非携带者（6.9 ml），但在校正年龄和血管风险因素后，这一差异变得不显著。同时，APOE ε4与WMH多斑点模式也无关联。
认知
最后，在认知功能方面，研究使用MoCA和MMSE的平均分作为全球认知评分。APOE ε4携带者与非携带者的认知得分相近，统计分析未发现APOE ε4对全球认知功能有显著影响。
结论与讨论
本研究系统探讨了APOE ε4等位基因在D-CAA突变携带者中的作用，得出了一个明确的核心结论：APOE ε4并不影响D-CAA的关键临床参数（如sICH发病年龄、复发时间、全球认知）或CAA相关的神经影像学标志物。 因此，APOE ε4并不能解释在D-CAA患者中观察到的巨大疾病进程差异。
这一发现与在散发性CAA（sCAA）及其他混合人群中的研究结果形成了鲜明对比。在那些人群中，APOE ε4常与更多的CMB、更严重的CAA病理以及更高的WMH负荷相关。本研究作者讨论指出，这种差异可能源于几个方面：首先，D-CAA本身具有更侵袭性的出血性疾病进程，这可能“掩盖”了APOE ε4可能产生的相对微弱的影响。其次，也是更重要的，先前在sCAA等异质人群中观察到的APOE ε4效应，可能并非直接作用于CAA本身，而是反映了APOE ε4与患者体内其他共存因素（如更高的年龄、伴随的神经退行性疾病或其他脑血管共病）之间的复杂相互作用。本研究的优势在于聚焦于遗传背景均一的D-CAA群体，最大程度地减少了这些混杂因素的干扰，从而能够更清晰地评估APOE ε4对淀粉样血管病理本身的“净效应”。
此外，关于认知，尽管在普通人群中APOE ε4携带者从65-75岁起面临更高的认知下降和痴呆风险，但D-CAA患者首次sICH的平均年龄约为55岁，且卒中后生存期有限，多数人未能活到APOE ε4对认知产生显著影响的典型年龄。本研究未发现APOE ε4对D-CAA患者认知的影响，也与此背景相符。
当然，本研究也存在一些局限性，例如无法深入探讨APOE ε2等位基因的作用（因携带者数量过少），部分影像标志物采用定性评估可能产生“天花板效应”，以及相对年轻的队列中部分参与者尚未充分发展出CAA的影像学标志物，可能降低了检测组间差异的统计效力。然而，本研究纳入了相对较大的、覆盖广泛年龄和疾病阶段的D-CAA样本，并系统评估了包括新兴标志物在内的多种标准化影像特征，其结论具有重要的启示意义。
总之，这项研究有力地表明，在由单基因APP突变驱动的D-CAA中，APOE ε4等位基因并非一个显著的疾病修饰因子。这挑战了将APOE ε4简单等同于CAA进展加速器的观点，并提示在sCAA等复杂情境中观察到的APOE效应，可能需要重新审视其背后潜在的混杂机制。该研究不仅增进了我们对CAA疾病异质性的理解，也为未来针对sCAA的病因学和精准治疗研究提供了新的思考方向。
