《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》：Model-Based Meta-Analysis of Overall Survival in Vulnerable Platinum-Ineligible NSCLC Populations
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这篇综述创新性地运用基于模型的荟萃分析方法，间接评估了IPSOS III期试验中对照组（吉西他滨/长春瑞滨）相对于历史广泛化疗方案（如NCCN/ESMO指南推荐的多西他赛、培美曲塞等）在铂类不适用的晚期NSCLC一线治疗中的疗效。分析表明，在调整关键预后因素后，IPSOS对照组相对于历史对照非劣效，HR为0.543（95% CI: 0.435–0.677），从而进一步佐证了该试验中阿替利珠单抗相较于对照组展现出的显著OS获益（HR = 0.78）。这项工作为注册性临床试验中对照组选择的合理性评估提供了方法学范例。
1 引言
阿替利珠单抗（Atezolizumab, atezo）在一项针对不适合含铂双药化疗的初治局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的随机对照全球性试验（IPSOS，NCT03191786）中，与单药化疗（吉西他滨或长春瑞滨，由研究者选择）进行了比较。该试验显示，阿替利珠单抗相较于化疗显著改善了总生存期（OS），分层风险比（HR）为0.78（95% CI: 0.63–0.97; p = 0.028）。
然而，尽管IPSOS的阿替利珠单抗组显示出明确的治疗获益，但该获益在与吉西他滨或长春瑞滨以外的治疗方案比较时是否仍然成立，尚存疑问。根据美国国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南，在不适合铂类的NSCLC患者中，推荐的单药化疗方案还包括多西他赛、培美曲塞（用于非鳞癌）或紫杉醇。因此，了解IPSOS试验中仅限吉西他滨或长春瑞滨的对照组，相对于允许更广泛单药化疗方案选择的对照组是否非劣效，具有重要意义。
本项基于模型的荟萃分析（Model-Based Meta-Analysis, MBMA）旨在量化IPSOS对照组相较于历史研究中一线单药化疗在脆弱/铂类不适用人群中的预期OS风险比，以证明IPSOS对照组相对于具有更广泛化疗选择的历史对照组的非劣效性。
2 方法
研究方法遵循了Cochrane组织概述的系统评价原则。
2.1 文献检索与数据筛选
PubMed检索截至2023年9月18日。纳入标准包括：初治、晚期或转移性NSCLC患者，接受单药化疗（紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、培美曲塞或长春瑞滨），且患者体能状态（ECOG PS）≥2或年龄≥70岁或被认为铂类不适用。研究需报告Kaplan-Meier总生存曲线。研究筛选由至少两名科学家独立完成。
2.2 数据提取与准备
从入选的出版物中手动提取试验水平信息。预先指定的协变量包括年龄、男性百分比、IV期疾病百分比、ECOG体能状态、鳞癌百分比、腺癌百分比以及亚洲患者百分比。使用Engauge软件对Kaplan-Meier生存曲线进行数字化处理，按月间隔捕获数据点。对缺失的鳞癌、腺癌百分比和ECOG PS值进行了估算或填补。
2.3 数据分析方法
使用混合效应非参数条件概率方法对Kaplan-Meier OS曲线进行MBMA分析。该方法的原理如图1所示。它定义了死亡的条件概率，并假设每个时间间隔的死亡概率独立于之前的时间间隔。相对于参考曲线的HR对数被建模为协变量和组间随机效应的线性组合。
参考一项针对NSCLC患者的大型个体水平荟萃分析，确定了潜在的关键预后因素（如女性、ECOG PS、疾病分期）及其HR初步估计值，用于在MBMA中作为协变量进行测试。统计学上显著的协变量定义为能使目标函数值（OFV）降低6.635点或更多（对应α为0.01）的协变量，并将其保留在最终模型中。
使用最终模型，将IPSOS对照组与历史对照组进行比较。非劣效性定义为IPSOS对照组与历史对照组比较时，HR < 1且90%置信区间完全小于1。
3 结果
3.1 数据收集
文献检索获得275篇参考文献，其中247篇因各种原因被排除。最终纳入26项独特的研究（28篇参考文献）用于MBMA分析，共包含41个治疗组和3637名参与者。数据集汇总见表1和表2。在调整了ECOG PS等协变量后，各研究的OS生存曲线如图2a、2b、2c所示。漏斗图评估显示总体上不存在明显的发表偏倚。
3.2 分析结果
3.2.1 IPSOS对照组与历史对照组的比较
表3总结了关键模型的结果。模型007a在未调整ECOG PS的情况下，估计IPSOS对照组相对于历史对照组的HR为0.812（95% CI: [0.707, 0.934]）。
由于IPSOS患者中87%为ECOG PS 2或3，预后较差，因此调整ECOG PS影响至关重要。模型007b利用个体荟萃分析文献中的固定HR值（ECOG PS 1 vs 0: 1.43；ECOG PS 2,3 vs 0: 2.71）进行调整后，IPSOS对照组的估计HR变为0.528（95% CI: [0.472, 0.592]）。
模型010直接从MBMA数据集中估计ECOG PS的HR值（ECOG PS 1 vs 0: 1.004；ECOG PS 2,3 vs 0: 2.158），IPSOS对照组的估计HR为0.531（95% CI: [0.424, 0.664]）。其他协变量（年龄、性别、疾病分期、组织学、地域）对HR均无统计学显著影响。
经过ECOG PS调整后，历史试验的预测范围与IPSOS对照组的比较如图3a和图3b所示。
3.2.2 各单药化疗方案及NCCN/ESMO推荐方案与IPSOS对照组及阿替利珠单抗组的比较
表4展示了进一步的比较结果。模型030显示，在建模并校正ECOG PS后，所有受关注单药化疗（多西他赛、吉西他滨、培美曲塞、长春瑞滨、紫杉醇）相对于IPSOS对照组的HR均大于1，表明历史对照组患者在死亡风险上高于IPSOS对照组患者。
模型031和032分别比较了NCCN推荐和ESMO推荐的对照组与IPSOS对照组。模型估计的HR均接近2，意味着在调整ECOG PS后，历史对照组患者（依据NCCN或ESMO推荐）的死亡风险高于IPSOS对照组患者。
模型041显示，阿替利珠单抗相对于历史对照组的HR为0.418（95% CI: [0.335, 0.522]）；相对于NCCN推荐对照组（模型042）为0.420；相对于ESMO推荐对照组（模型043）为0.398。这表明接受阿替利珠单抗治疗的患者，其死亡风险不到历史对照组患者的一半。
3.2.3 时间影响的评估
考虑到时间推移可能带来医疗进步从而延长生存期，研究进行了额外评估。使用2008年发表的O‘Brien研究（同样使用吉西他滨或长春瑞滨方案）作为参考臂进行比较（模型047, 048），结果显示大多数化疗方案的HR置信区间包含1。然而，IPSOS对照组相较于O‘Brien研究显示出更优的生存结果，提示可能存在时间影响或其他未知的异质性来源。
进一步将发表年份作为协变量进行评估（模型049），结果显示发表年份的影响并不显著，但趋势与“随时间疗法可能改善”的假设一致。所有评估均支持主要分析结论：IPSOS的吉西他滨或长春瑞滨化疗方案相对于其他历史单药化疗方案非劣效。
4 讨论
本MBMA旨在评估IPSOS对照组（吉西他滨或长春瑞滨）相对于各种历史单药化疗方案，在脆弱/铂类不适用NSCLC患者一线治疗中的OS风险比，以证明IPSOS对照组的非劣效性。
在此分析中，ECOG PS是唯一具有统计学显著性的协变量。调整ECOG PS后，模型预测的IPSOS对照组相对于历史试验的HR为0.543（95% CI: 0.435–0.677）。IPSOS阿替利珠单抗单药组相对于历史试验的HR为0.418（95% CI: 0.335–0.522）。因此，MBMA结果支持了IPSOS试验中观察到的临床获益。
基于MBMA分析，IPSOS对照组被证明非劣效于NCCN和ESMO指南推荐的疗法。IPSOS对照组相对于历史NCCN指南疗法的模型预测HR为0.545（95% CI: 0.438–0.678）；相对于ESMO指南疗法为0.516（95% CI: 0.418–0.636）。
本分析存在一些潜在局限性：多数纳入研究发表于10多年前，医疗实践的进步可能带来生存期的延长，而这并非治疗干预的直接结果；尽管进行了协变量调整，但仍可能存在未知的异质性来源；培美曲塞仅适用于非鳞癌组织学，且其在本MBMA中的样本量较低；对IPSOS阿替利珠单抗组的分析是探索性的；由于数据从已发表的生存曲线重建，无法捕获删失信息，可能高估后期时间点的权重，但通过移除生存概率低于10%的曲线尾部数据进行了缓解。
5 结论
据我们所知，目前尚无利用MBMA间接比较临床试验对照组的发表文献；MBMA通常用于间接比较试验组。本分析提供了一种新颖的方法，可用于论证临床试验中特定对照组的合理性。此外，它促进了历史替代对照组与试验组的间接比较，从而强化了试验的临床结果，并可能提高监管卫生当局对试验结果的接受度。
此项MBMA表明，IPSOS对照组非劣效于包含了更广泛单药化疗方案选择的历史对照组。这支持了以下结论：在IPSOS研究人群中，阿替利珠单抗单药治疗所展现出的总生存获益，不太可能因对照组仅限于吉西他滨和长春瑞滨的选择而受到影响。
