《Kidney International》：Fibrillin-1 is a novel ligand of the epidermal growth factor receptor promoting mesangial cell activation and glomerulosclerosis
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纤连蛋白-1通过激活EGFR/PI3K/AKT通路促进肾小球间质细胞活化增殖并加重肾小球硬化，为蛋白尿肾小球病变防治提供新靶点。
梅志和|柳艳晓|赵刘|文建民|熊成陈|薛红|彭阳|付海燕|李莉|刘友华
国家多器官损伤预防与治疗重点实验室，肾脏疾病国家临床研究中心，南方医科大学南方医院肾脏科
摘要
引言
足细胞损伤和系膜活化是多种肾小球疾病的共同特征。尽管足细胞损伤被认为是导致随后系膜活化的早期事件，但连接这两种事件的机制仍不明确。由于纤维蛋白原-1（FBN1）可能参与多种肾脏疾病的肾小球损伤，我们检测了受损足细胞中FBN1的表达是否能够触发系膜细胞的活化和增殖。
方法
我们在多种肾小球疾病模型中评估了FBN1的表达情况。通过创建足细胞特异性FBN1敲除小鼠，来研究FBN1在肾小球疾病中的作用。通过分子对接、细胞热位移测定和共免疫沉淀等方法研究了FBN1与表皮生长因子受体（EGFR）之间的相互作用。
结果
在多种动物模型的肾小球疾病以及蛋白尿性肾脏病患者中，足细胞中的FBN1表达上调。FBN1在体外和肾小球迷你器官培养中均能刺激系膜细胞的活化和增殖。FBN1的过表达在阿霉素（ADR）肾病中促进了系膜细胞的活化并加重了肾小球硬化。相反，足细胞特异性FBN1基因敲除可减轻ADR肾病或链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠中的系膜活化及肾小球硬化。RNA测序、分子对接模拟和蛋白质相互作用分析表明，FBN1可以直接与系膜细胞中的EGFR结合，从而导致EGFR、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和AKT激酶的连续磷酸化。与EGF相比，FBN1在相同剂量下能持续激活EGFR、PI3K和AKT，但不激活细胞外信号调节激酶-1和-2。通过药理学方法抑制EGFR、PI3K或AKT可以消除FBN1在体外诱导的系膜细胞活化。此外，厄洛替尼对EGFR活化的抑制作用在体内也减轻了FBN1诱导的系膜活化及肾小球硬化。
结论
这些发现表明，细胞外基质蛋白FBN1是EGFR的一个先前未被发现的配体，它能够持续激活EGFR/PI3K/AKT信号通路，从而导致系膜细胞活化和肾小球硬化。
部分内容摘录
翻译说明
蛋白尿和肾小球硬化是肾小球疾病的病理特征，分别由足细胞损伤和系膜活化引起。足细胞损伤可以诱导系膜活化，但其背后的机制尚不明确。本研究确定了细胞外基质蛋白纤维蛋白原-1（FBN1）是连接这两种事件的关键介质，足细胞产生的FBN1可以直接与系膜细胞中的表皮生长因子受体（EGFR）结合。
方法
详细方法见补充材料。
肾小球疾病中的FBN1表达上调
我们最初分析了两组来自糖尿病肾病（DN）和局灶节段性肾小球硬化（FSGS）患者的肾小球转录组数据（GSE96804和GSE129973）。22, 23通过将DN和FSGS中上调的基因与ECM相关基因进行交集分析，我们确定了35个在DN和FSGS患者中均上调的ECM相关基因（图1a）。其中，FBN1是上调最显著的基因之一（图1b-e）。
讨论
肾小球疾病的主要表现为蛋白尿和肾小球硬化，这分别归因于足细胞损伤和系膜细胞活化。8本研究揭示了这两种事件之间的复杂关联，表明足细胞损伤可通过分泌FBN1来诱导系膜活化。我们发现FBN1能够与EGFR结合，启动下游信号传导级联反应，从而导致系膜细胞活化、增殖和ECM的改变。
披露
所有作者均声明没有利益冲突。
数据共享声明
RNA-seq数据已存入中国国家生物信息中心的基因组序列库，公众可通过访问号CRA026249获取。其他数据可应要求提供。
致谢
本研究得到了国家自然科学基金（NSFC）项目82230020和82430026、广东省关键技术研发计划（2023B1111030004）的支持。L.L.还获得了NSFC项目82370692、广东省基础与应用基础研究基金项目2025B1515020020和2024A1515010613的支持。
