《Kidney International Reports》：Systematic Review of Immunosuppression after CAR-T Therapy for PTLD
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本文系统综述了CAR-T细胞疗法在治疗实体器官移植后淋巴组织增殖性疾病（PTLD）中的应用，重点探讨了CAR-T治疗前后如何优化维持性免疫抑制方案这一临床难题。研究者通过对现有文献的系统回顾，总结了临床上采用的多种策略及其效果，揭示了该领域缺乏统一共识的现状。文章强调了个体化治疗的重要性，并指出需要更多前瞻性研究来指导临床实践，为改善这一高危人群的治疗困境提供了重要的文献依据。
在器官移植领域，一个令人棘手的“并发症”正日益受到关注——移植后淋巴组织增殖性疾病（Post-transplant lymphoproliferative disorder, PTLD）。这并非单纯的“淋巴瘤”，而是由于患者术后需要长期服用免疫抑制剂来防止“排异反应”，导致免疫监视功能受损，从而可能诱发的一系列淋巴系统恶性增殖性疾病。尤其在实体器官移植（如肾、心、肝）受者中，PTLD是发病率最高的恶性肿瘤之一，死亡率高达30%-60%。其“元凶”之一，是免疫抑制状态下被重新激活的EB病毒（Epstein-Barr Virus, EBV）。面对这种凶险的疾病，传统的化疗、放疗等标准抗癌疗法常常因患者孱弱的身体状况和潜在的移植物排斥风险而效果受限。
近年来，肿瘤免疫治疗领域的一颗明星——嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-cell, CAR-T）疗法横空出世。它在治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma, NHL）中取得了革命性成功，为许多患者带来了“重生”的希望。这束希望之光，自然也照亮了同样属于B细胞淋巴瘤的PTLD患者。靶向CD19的CAR-T细胞，理论上能精准识别并清除表达CD19的恶性B细胞，为PTLD的治疗提供了极具前景的新选择。然而，当CAR-T这项“新武器”遇到“移植患者”这个特殊群体时，一个前所未有的临床困境随之而来：如何在抗癌与保器官之间走钢丝？
对于实体器官移植受者，维持免疫抑制是保住移植器官、防止排斥的“生命线”。但这些药物，尤其是钙调磷酸酶抑制剂（如他克莫司、环孢素），会抑制T细胞（包括输入的CAR-T细胞）的活化和增殖，可能“拖后腿”，削弱CAR-T的抗癌效果。反之，如果为了最大化CAR-T疗效而暂停或大幅减少免疫抑制剂，又可能导致致命的移植物排斥，使器官移植的努力付诸东流。此外，CAR-T治疗本身会带来细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome, CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS）等风险，以及伴随B细胞清除而长期存在的低丙种球蛋白血症和感染风险。面对这“一石激起千层浪”的复杂局面，临床医生急需答案：在PTLD患者接受CAR-T治疗前后，究竟应该采用怎样的免疫抑制策略，才能在有效抗癌、控制移植物排斥和避免严重感染这三者之间找到最佳平衡点？
然而，由于PTLD本身是一种罕见且异质性强的疾病，针对这一特定人群的临床试验数据极为匮乏，临床上缺乏统一的指南和共识。为了填补这一知识空白，来自爱尔兰圣詹姆斯医院肾脏科的David Synnott、Adam Bowden和Donal J. Sexton三位研究人员开展了一项系统综述。他们旨在全面梳理和分析现有的、关于实体器官移植后PTLD患者接受CAR-T治疗的临床经验，聚焦于免疫抑制药物的管理策略。这项重要的综述性研究最终发表在国际肾脏病领域的权威期刊《Kidney International Reports》上，为身处迷雾中的临床实践者绘制了一幅宝贵的“导航图”。
为了回答核心问题，研究者采用了严谨的系统综述方法。他们于2025年8月9日系统检索了PubMed和Embase数据库，搜索词涵盖了“实体器官移植”、“PTLD”和“CAR-T细胞疗法”三个核心概念。经过两位研究者独立筛选标题、摘要和全文，最终纳入了17篇符合条件的文献。这些文献包括病例报告、病例系列、回顾性队列研究以及荟萃分析。研究者从这些文章中提取了患者特征、疾病信息、免疫抑制方案调整、CAR-T相关并发症、疾病及移植物结局等关键数据，并进行了汇总分析。此外，研究者还结合基础与临床研究证据，对不同类别免疫抑制剂（如皮质类固醇、钙调磷酸酶抑制剂、mTOR抑制剂等）对CAR-T细胞潜在影响的机制进行了深入探讨。
研究结果
1. 纳入研究的概况与患者特征
研究者共分析了44例接受CAR-T治疗的PTLD患者数据。其中男性占70.5%，中位年龄范围在38.5至54岁之间。最常见的移植器官是肾脏（68%），其次是肝脏。绝大部分患者（84%）患有弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL）。这反映了当前CAR-T在PTLD治疗中的真实应用场景。
2. 免疫抑制策略的多样性与异质性
研究结果明确显示，临床实践中免疫抑制管理策略存在巨大的异质性，没有形成统一模式。
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CAR-T输注前的调整：在CAR-T输注前，有43%的患者完全停用了所有免疫抑制剂；23%的患者保留了钙调磷酸酶抑制剂（CNI）或mTOR抑制剂（联用或不联用激素）；34%的患者仅保留了激素。停用时间也各不相同，从白细胞单采前1周到4周不等。调整策略的目标通常是为CAR-T细胞的体外制造（确保足够数量和活力的T细胞）和体内扩增（避免CNI对T细胞活化的抑制）创造条件。
3. 移植物排斥与疾病结局
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移植物排斥：在44例患者中，共报告了9例（20.5%）移植物排斥事件，其中7例发生在肾移植患者，2例发生在肝移植患者。排斥发生时间大多在CAR-T治疗后3至16周内。值得注意的是，发生排斥的患者中，有3例当时未使用任何免疫抑制剂，2例仅使用激素。几乎所有排斥反应在重新引入或加强免疫抑制后都得到了缓解。数据显示，移植后时间较长（平均14年）的患者排斥风险可能更高。
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疾病结局：在可获得数据的患者中，45.5%达到了完全缓解（Complete Remission, CR），7.5%达到了部分缓解（Partial Remission, PR），另有2例报告为“持续缓解”。这证明了CAR-T疗法在相当一部分难治性PTLD患者中具有显著疗效。
4. 不同免疫抑制剂类别的考量
研究者基于机制和有限数据，对各类免疫抑制剂在CAR-T背景下的应用进行了“优劣势”分析：
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钙调磷酸酶抑制剂：CNI（如他克莫司）通过抑制IL-2产生来阻断T细胞活化，理论上会强烈抑制CAR-T细胞的增殖和功能。尽管有个别病例报告在持续使用他克莫司的情况下也获得了完全缓解，但为避免潜在抑制，大多数临床做法是在白细胞单采和/或CAR-T输注期间暂停CNI。淋巴清除化疗（氟达拉滨/环磷酰胺）带来的深度淋巴细胞减少，可能为此期间的移植物提供了一定的临时保护。
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皮质类固醇：低剂量激素（如泼尼松5-10mg/天）常被用作过渡期的单一维持方案，以降低排斥风险。回顾性数据显示，低剂量激素似乎不影响CAR-T细胞的扩增和疗效。然而，用于治疗CRS或ICANS的大剂量激素则可能抑制CAR-T功能，需在控制毒性和保护疗效间权衡，并建议在毒性控制后尽快减量。
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mTOR抑制剂：西罗莫司（雷帕霉素）等药物显示出独特的潜力。其作用机制与CNI不同，一些临床前研究提示它可能不影响甚至有利于CAR-T细胞的持久性。在非CAR-T的PTLD治疗中，从CNI转换为mTOR抑制剂与较低的癌症复发率相关。因此，在需要重新引入维持免疫抑制时，mTOR抑制剂可能是理论上更优的选择，但临床数据仍十分有限。
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抗代谢物：吗替麦考酚酯（MMF）或硫唑嘌呤（AZA）因其抑制淋巴细胞增殖的作用，很可能对CAR-T细胞产生负面影响。因此，在确诊PTLD时通常建议停用，在CAR-T治疗后也不是首选的重新引入药物。
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贝拉西普：由于其作用机制（阻断T细胞共刺激信号）及在EBV阴性受者中增加PTLD风险的特点，被认为不适合用于CAR-T后的维持免疫抑制。
5. 其他重要管理要点
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低丙种球蛋白血症：CD19 CAR-T治疗导致的长时期B细胞清除和低丙种球蛋白血症会增加感染风险。建议定期监测血清IgG水平，对IgG ≤400 mg/dL或有反复感染的患者考虑静脉注射免疫球蛋白（IVIG）替代治疗。
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工程化耐药CAR-T细胞：研究提到了未来一种颇具前景的策略：通过基因编辑使CAR-T细胞对特定免疫抑制剂（如他克莫司、西罗莫司）产生耐药性。这有望实现“鱼与熊掌兼得”——在有效抗癌的同时，允许使用足量免疫抑制剂来防止移植物排斥。
结论与讨论
本系统综述清晰地揭示，对于接受CAR-T治疗的实体器官移植后PTLD患者，目前尚无标准化的免疫抑制管理方案。临床实践呈现高度个体化和异质性。核心挑战在于如何精细平衡三大风险：CAR-T治疗失败（疾病进展/复发）、移植物排斥以及危及生命的感染。
研究者指出，决策必须是高度个体化的，需综合考虑移植器官类型、移植后时间、供受体免疫匹配情况、CAR-T产品的预期持久性、B细胞重建速度以及患者对前期治疗的反应等多种因素。一个被多次提及的时间窗口是CAR-T输注后的8-12周，这段时间允许CAR-T细胞充分发挥作用，之后可根据情况考虑逐步重新引入免疫抑制。
本文的重要意义在于，它首次通过系统综述的形式，将这一新兴且复杂临床场景下的零散证据进行了汇总、梳理和分析。它不仅总结了现状和挑战，还基于病理生理机制对不同免疫抑制策略进行了理性分析，为临床医生提供了宝贵的决策参考框架。文章最后，作者分享了其所在中心的实践考量流程图，为同行提供了一个可借鉴的管理路径示例。
展望未来，要破解这一困境，亟需前瞻性的临床研究来提供更高级别的证据。同时，整合更精细的生物标志物也至关重要，例如定量监测CAR-T细胞的持久性、评估B细胞清除深度、利用供体来源游离DNA监测亚临床排斥等。这些工具将有助于实现更精准、更个体化的免疫抑制管理，最终改善这一特殊高危患者群体的生存率和生活质量。随着CAR-T疗法在肿瘤治疗战线上的前移，其在PTLD中的应用也可能更趋早期，这将对免疫抑制管理的策略和风险格局产生新的影响，值得持续关注和研究。
