《Immunity, Inflammation and Disease》：Human Leukocyte Antigen (HLA) and Tumor Immunity: A Critical Link in Cancer Immunotherapy
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本文系统探讨了HLA分子的结构、多样性及其在肿瘤免疫中的双重作用，是理解癌症免疫逃逸机制和开发新型免疫疗法的前沿指南，为肿瘤靶向治疗（如疫苗和免疫检查点抑制剂（ICI））提供了重要理论依据。
摘要
恶性肿瘤严重威胁人类健康与生存。人类白细胞抗原（HLA）作为人体内最复杂的多态性遗传系统之一，由主要组织相容性复合体（MHC）编码，在免疫调节中扮演着至关重要的角色。这篇综述深入探讨了HLA分子的结构与功能、其在肿瘤组织中的多态性及表达模式、对肿瘤进展与免疫应答的影响，以及其在肿瘤免疫治疗领域的最新应用进展。
1 引言
HLA系统在免疫监视和抵抗癌症中处于核心地位。HLA分子负责将加工后的抗原肽段呈递给T淋巴细胞，从而介导对“自我”与“非我”（包括肿瘤相关抗原）的识别。然而，癌细胞常通过下调或改变HLA表达来逃避免疫系统的攻击。HLA基因的极端多态性也使得个体对癌症的易感性及对免疫治疗的反应存在巨大差异。深入理解HLA与肿瘤的相互作用，是开发精准有效免疫疗法的重要基础。
2 HLA的结构与生理功能
HLA分子主要分为三类：I类、II类和III类。
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HLA I类分子：由一条多态性重链（α链）和一条非多态性轻链β2微球蛋白（β2m）组成，主要包括经典（HLA-A, HLA-B）和非经典（如HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-G）类型。其主要功能是将内源性抗原肽呈递给CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）。
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HLA II类分子：由α和β两条多态性跨膜糖蛋白链组成，主要包括HLA-DR、-DQ和-DP。主要存在于抗原呈递细胞（APC）上，负责将外源性抗原肽呈递给CD4+辅助T细胞。
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HLA III类区域：包含超过36个基因，编码补体成分、肿瘤坏死因子（TNF）和热休克蛋白（HSP）等参与炎症和免疫信号传导的蛋白。
非经典HLA分子如HLA-G和HLA-E具有重要的免疫调节功能。例如，HLA-G通过抑制自然杀伤（NK）细胞和CTL的活性，在母胎耐受和肿瘤免疫逃逸中发挥作用；HLA-E则通过与NK细胞上的抑制性受体CD94/NKG2A结合，调节其杀伤功能。除免疫监视外，HLA分子在输血反应、器官移植配型、法医鉴定和多种自身免疫性疾病（如强直性脊柱炎）中也具有重要价值。
3 HLA多态性与在肿瘤组织中的表达
HLA基因的多态性与癌症易感性在不同种族和人群中存在显著差异。研究发现，特定的HLA等位基因与多种癌症风险相关。
例如，在肝细胞癌（HCC）患者中，HLA-DR11、HLA-B18等等位基因频率升高；在卵巢癌中，HLA-A1和HLA-A2频率增加；在宫颈癌中，HLA-DRB1 * 04、HLA-DRB1 * 07等与高风险相关。这些关联提示HLA多态性可作为某些癌症的遗传风险或保护性因素。
另一方面，肿瘤细胞中非经典HLA分子的异常高表达也与疾病进展和不良预后密切相关。例如：
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HLA-G：在乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾癌等多种肿瘤中高表达，与肿瘤体积大、淋巴结转移、晚期TNM分期及总生存期差相关。其可溶性形式（sHLA-G）水平升高，常伴随调节性T细胞（Treg）数量增加，可作为潜在的诊断标志物。
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HLA-E：在宫颈癌、胃癌、肝癌和乳腺癌等肿瘤中表达上调，与疾病晚期和肿瘤复发有关。
4 HLA分子在肿瘤免疫监视中的作用
有效的抗肿瘤免疫依赖于HLA介导的抗原呈递。
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HLA I类与CTL：肿瘤细胞表面的HLA I类分子将肿瘤新抗原呈递给CD8+CTL，激活后者杀伤肿瘤。然而，肿瘤常通过突变或表观遗传沉默（如Polycomb抑制复合体2（PRC2）作用）来下调HLA I类表达，从而逃避免疫攻击。恢复HLA I类表达（如通过抑制EZH1/EZH2、放射治疗）可增强CTL反应。
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非经典HLA I类与免疫抑制：HLA-G通过结合免疫细胞上的抑制性受体（如ILT2、ILT4），直接抑制NK细胞和CTL的功能，并通过诱导Treg生成、抑制免疫细胞趋化等机制，在肿瘤免疫编辑的“清除-平衡-逃逸”三阶段中起关键作用。HLA-E则通过结合NKG2A受体，抑制NK细胞和CD8+T细胞的活性。
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NK细胞的作用：NK细胞不依赖于HLA识别，可杀伤HLA I类表达缺失的肿瘤细胞。其活性受MICA等分子（结合NKG2D受体激活NK细胞）的调控。然而，肿瘤也可能通过影响这些配体的表达或功能来逃逸NK细胞监视。
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HLA II类与CD4+T细胞：尽管肿瘤细胞通常很少表达HLA II类分子，但其表达可激活CD4+辅助T细胞，进而增强CD8+T细胞反应。越来越多的证据表明，针对MHC II类限制性新抗原的CD4+T细胞在抗肿瘤免疫中扮演着重要角色。
5 HLA在肿瘤免疫治疗中的靶向策略
针对HLA的免疫治疗策略旨在克服肿瘤的免疫逃逸。
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癌症疫苗：核心是鉴定能被HLA分子有效呈递的肿瘤特异性新抗原（如通过质谱技术），并以此设计个性化疫苗（如多肽疫苗、DNA疫苗）。这些疫苗旨在激活患者自身的新抗原特异性T细胞。除了传统的MHC I类限制性疫苗，针对MHC II类限制性新抗原的疫苗也显示出巨大潜力。
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免疫检查点抑制剂（ICI）：ICI通过阻断T细胞抑制信号（如PD-1/PD-L1通路）来恢复T细胞功能。然而，肿瘤细胞HLA I类表达的下调会导致对ICI的原发性或继发性耐药。因此，联合使用能恢复HLA I类表达的药物（如自噬抑制剂、表观遗传药物）与ICI，是提高疗效的重要方向。
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其他策略：包括使用肽-MHC-IgG融合蛋白直接激活T细胞、利用溶瘤病毒诱导肿瘤表达新的MHC I类配体等。
6 HLA癌症免疫治疗的未来与挑战
尽管以HLA/MHC为靶点的免疫疗法取得了显著进展，但依然面临挑战。HLA系统的高度多态性使得研究结果在不同人群间难以重复，也增加了开发通用型疗法的难度。未来需要整合高通量基因组数据和先进计算模型，以更精确地解析HLA与肿瘤的复杂互作。
越来越多的证据表明，HLA基因型可以影响患者对ICI等免疫治疗的反应。因此，HLA分型有望成为预测免疫治疗疗效的生物标志物，助力实现个体化精准医疗。未来的研究方向应集中在将HLA图谱整合到治疗决策中，并根据患者独特的免疫遗传背景定制疗法。
7 结论
HLA分子的多样性深刻影响着免疫系统识别和清除癌细胞的能力。虽然靶向HLA/MHC的免疫疗法（如新抗原疫苗和过继性T细胞治疗）展现出巨大潜力，但要实现对所有肿瘤的完全清除仍任重道远。对HLA系统在肿瘤免疫学中角色的持续深入研究，尤其是结合大数据分析和精准医学手段，将是推动开发更有效、更个体化癌症治疗的关键。通过深化对HLA-肿瘤相互作用的理解，我们正朝着实现癌症免疫治疗长期成功的目标不断迈进。
