基于MRI的HER2阳性早期乳腺癌新辅助化疗时长的个性化治疗（TRAIN-3）：一项多中心、单臂、二期研究的主要结果

《The Lancet Oncology》：MRI-based personalisation of neoadjuvant chemotherapy duration in HER2-positive early breast cancer (TRAIN-3): primary results from a multicentre, single-arm, phase 2 study

HER2阳性乳腺癌患者通过MRI监测早期放射完全应答可安全缩短新辅助化疗周期，3年无事件生存率达92%以上，早期应答者疗效更优且毒性更低。

　　

Fleur M Louis | Anna van der Voort | Mette S van Ramshorst | Antonios Daletzakis | Ingrid A Mandjes | Inge Kemper | Mariette J Agterof | Wim A van der Steeg | Joan B Heijns | Marlies L van Bekkum | Ester J M Siemerink | Philomeen M Kuijer | Astrid Scholten | Jelle Wesseling | Marie-Jeanne T F D Vrancken Peeters | Mees D Egeler | Lonneke V van de Poll-Franse | Ritse M Mann | Gabe S Sonke | Elise van Leeuwen-Stok

荷兰癌症研究所医学肿瘤科，阿姆斯特丹，荷兰

摘要

背景

新辅助治疗包括六到九个周期的HER2靶向化疗，对于II-III期HER2阳性乳腺癌患者来说，能够实现高比例的病理完全缓解并带来出色的生存结果，但同时也伴随着显著的副作用。TRAIN-3研究探讨了在接受这种治疗方案后，那些在MRI检查中显示出快速放射学完全缓解的患者是否适合尽早进行手术。研究表明，在激素受体阴性肿瘤患者中，有三分之一的患者在仅三个化疗周期后实现了病理完全缓解；而在激素受体阳性肿瘤患者中，这一比例为六分之一。本文报告了主要终点——三年无事件生存期的结果。

方法

TRAIN-3是一项多中心、单臂、二期研究，在荷兰的43家医院进行。纳入研究的对象是年龄在18岁及以上、WHO体力状态评分为0或1的II-III期HER2阳性乳腺癌患者。患者接受的新辅助化疗方案包括：紫杉醇（每21天周期的第1天和第8天，静脉注射，剂量为80 mg/m2）、曲妥珠单抗（每周期第1天，剂量为6 mg/kg[首剂为8 mg/kg，在第1周期的第1天静脉注射]、卡铂（每周期第1天，剂量为6 mg/mL，静脉注射）以及帕妥珠单抗（每周期第1天，剂量为420 mg[首剂为840 mg，同样在第1天静脉注射），治疗周期最多为九个周期。一旦在MRI检查中观察到完全放射学缓解，患者将被转诊接受手术。手术后实现病理完全缓解的患者需继续接受一年的辅助治疗，包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。对于手术标本中仍有侵袭性病变的患者，将继续接受总共九个周期的化疗，随后再接受十四个周期的曲妥珠单抗-埃坦塞林（每21天周期第1天，剂量为3.6 mg/mg，静脉注射）。所有级别的3级或更严重的不良事件、2级或更严重的左心室射血分数降低以及神经病变均被记录在最后一次辅助治疗周期后的30天内。主要终点是三年无事件生存期；分析结果分别针对激素受体阴性和阳性患者进行。该试验已在ClinicalTrials.gov（注册号为NCT03820063）注册；目前招募工作已经结束，正在继续收集次要终点的随访数据。

发现

2019年4月1日至2021年5月12日期间，共有235名激素受体阴性肿瘤患者和232名激素受体阳性肿瘤患者纳入研究。所有参与者均为女性，中位随访时间为40.1个月（四分位数范围：35.3–45.6个月）。激素受体阴性肿瘤患者的三年无事件生存率为92.2%（95%置信区间：88.7–95.9%），激素受体阳性肿瘤患者的三年无事件生存率为92.0%（95%置信区间：88.5–95.6%）。共有40名（9%）患者发生了不良事件（激素受体阴性组19例，激素受体阳性组21例）。接受1至3个化疗周期的患者中，三年无事件生存率分别为96.1%（95%置信区间：91.8–100%）和98.6%（95%置信区间：95.8–100%）；接受4至6个化疗周期的患者中，三年无事件生存率分别为89.2%（82.4–96.6%）和94.2%（88.8–99.9%）；接受7至9个化疗周期的患者中，三年无事件生存率分别为90.6%（83.8–98.1%）和85.4%（78.3–93.1%）。最常见的3-4级不良事件包括中性粒细胞减少症（467例中的187例，占比40%）、贫血（82例，占比18%）、腹泻（60例，占比13%）和血小板减少症（46例，占比10%），以及56例（12%）患者出现了治疗相关的严重不良事件。3-4级不良事件和2级或更严重的神经病变的发生率随着新辅助化疗周期数的增加而上升。研究期间未报告任何与治疗相关的死亡病例。

解读

基于MRI指导的新辅助化疗时长优化与II-III期HER2阳性乳腺癌患者的良好三年无事件生存结果相关。这种策略减少了治疗负担，降低了毒性，并改善了部分早期HER2阳性乳腺癌患者的生活质量。

资助

罗氏荷兰分公司（Roche Netherlands）提供了研究资金。

引言

随着曲妥珠单抗和帕妥珠单抗等HER2靶向疗法的引入，HER2阳性乳腺癌患者的预后显著改善。目前，II-III期HER2阳性乳腺癌患者在接受六到九个周期的HER2靶向新辅助化疗后，通常能够实现病理完全缓解并拥有良好的长期生存率。先前的研究报告显示，三年无事件生存率范围为84%至98%。然而，治疗相关的毒性仍然显著，许多患者可以从基于证据的策略中受益，以减少化疗周期的数量。部分肿瘤在仅一到三个化疗周期后即可实现早期病理完全缓解。对于这些早期反应者来说，继续进行六到九个周期的化疗可能属于过度治疗，会导致不必要的短期和长期毒性，并可能影响健康相关生活质量（HRQoL）。 TRAIN-3是一项单臂、二期研究，旨在评估是否可以根据患者的放射学反应来个性化化疗时长。该研究的主要目标是确定乳腺MRI是否可以安全地指导减少早期完全反应患者的化疗周期数。先前的研究显示，在激素受体阴性肿瘤患者中，有三分之一的患者在仅三个化疗周期后实现了病理完全缓解；在激素受体阳性肿瘤患者中，这一比例为六分之一。本研究的主要终点是三年无事件生存期，同时也报告了其他疗效指标和安全性结果。

研究背景

本研究前的证据

我们通过PubMed进行了全面的文献检索，查阅了从数据库创建之日起至2025年3月21日的英文临床试验出版物。检索重点关注两个方面：一是不同持续时间的新辅助化疗方案后早期HER2阳性乳腺癌患者的病理完全缓解率和长期生存结果；二是乳腺MRI及其他成像技术在识别完全反应者方面的准确性。检索关键词包括“response”、“HER2-positive breast cancer”、“de-escalation”、“neoadjuvant”以及“MRI”或“PET”。 先前的研究表明，II-III期HER2阳性乳腺癌患者在六到九个周期的HER2靶向化疗后，病理完全缓解率较高且长期生存情况良好。然而，这种治疗方式伴随着显著的毒性。部分患者在仅一到三个化疗周期后即可实现早期病理完全缓解。因此，我们设计了本研究，以评估基于放射学完全反应调整化疗时长是否可以在保持良好疗效的同时降低治疗相关性毒性。 在首次分析中，我们发现大约三分之一的激素受体阴性肿瘤患者和六分之一的激素受体阳性患者在三个化疗周期后实现了早期病理完全缓解。MRI预测病理完全缓解的阴性预测值在激素受体阴性肿瘤患者中为87%，在激素受体阳性肿瘤患者中为53%。

本研究的价值

据我们所知，TRAIN-3是首个利用乳腺MRI来调整II-III期HER2阳性乳腺癌患者新辅助化疗时长的研究。我们的研究结果显示，通过MRI指导的治疗优化带来了良好的三年无事件生存结果。值得注意的是，那些在仅一到三个化疗周期内即出现快速反应的患者，其无事件生存率高于临床实践中的情况。这种影像引导的方法在不影响临床疗效的同时，减少了治疗相关性毒性。

所有现有证据的启示

目前已有七项临床试验表明，相当比例的早期HER2阳性乳腺癌患者通过六个或更少的化疗周期即可实现病理完全缓解（NeoSphere、WSG-TP-II、WSG-ADAPT-HER2+/HR-、PHERGain、TRYPHAENA和TRAIN-3）。考虑到TRAIN-3的研究结果，可以通过乳腺MRI来个性化化疗时长，尤其是对于激素受体阴性的HER2阳性乳腺癌患者。这些结果支持在日常临床实践中采用MRI指导的化疗时长调整方法。然而，对于激素受体阳性患者，仍需要更好的监测工具。

研究设计与参与者

TRAIN-3是一项针对II-III期HER2阳性乳腺癌患者的多中心、单臂、二期研究。患者来自荷兰的43家医院（详见附录pp 1–2）。如前所述，纳入标准包括年龄在18岁及以上、新诊断为II-III期病理学确认的HER2阳性乳腺癌患者。其他纳入标准还包括WHO体力状态评分为0或1。

结果

2019年4月1日至2021年5月12日期间，共有235名激素受体阴性肿瘤患者和232名激素受体阳性肿瘤患者纳入研究（图1）。所有参与者均为女性；基线患者特征已在前文表格中报告。主要终点的分析截止时间为2024年3月11日，当时两个激素受体亚组均达到了700患者年的随访时间。中位随访时间为40.1个月。

讨论

大多数II-III期HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗方案至少包含六个周期的化疗联合双重HER2阻断治疗。据我们所知，TRAIN-3是首个利用乳腺MRI来个性化新辅助化疗时长的研究。在三年随访时，无论是激素受体阴性还是阳性患者组，无事件生存率和总体生存率均表现良好。

利益冲突声明

GSS报告从Agendia、AstraZeneca、Merck、Novartis、Roche和Pfizer获得了机构研究资助；RMM报告从Siemens Healthineers、Bayer Healthcare、Beckton & Dickinson、Screenpoint Medical、Koning、Lunit、PA Imaging、荷兰研究委员会、欧洲研究委员会、Horizon Europe和荷兰癌症协会获得了机构研究资助；还从Elsevier获得了书籍版税；并从Siemens Healthineers、Beckton & Dickinson和Screenpoint获得了咨询费用。

致谢

罗氏荷兰分公司（Roche Netherlands）资助了这项研究，并提供了曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗-埃坦塞林用于研究。我们感谢参与研究的患者及其家属，以及来自43家参与医院的全体工作人员和研究团队的努力与贡献。同时，我们也感谢荷兰癌症研究所的数据管理和监测工作，特别是Kenneth Pengel的贡献。最后，我们还要感谢荷兰乳腺...（原文此处内容不完整）