《The Lancet Infectious Diseases》：The looming crisis of bedaquiline-resistant tuberculosis and a promising way forward
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耐多药结核病进入新危机阶段，新型药物如贝达喹啉疗效显著，但多地出现耐药问题，治疗失败率高且死亡率高。尽管有多个新药进入后期试验，但审批流程漫长，导致患者无法及时获得有效治疗。本文提出建立全球性“同情使用支持平台”（CUSPs），协调新药在未正式批准前的公平可及，平衡安全性与紧迫性，并加强监测能力。
保罗琳·豪厄尔（Pauline Howell）|乔纳森·斯蒂洛（Jonathan Stillo）|安雅·罗伊特（Anja Reuter）|滕代·恩科莫（Tendai Nkomo）|卡罗尔·D·米特尼克（Carole D. Mitnick）|洛伦佐·古列梅蒂（Lorenzo Guglielmetti）|凯莉·柯伦（Kelly Curran）|理查德·E·蔡森（Richard E. Chaisson）|詹妮弗·弗林（Jennifer Furin）
南非约翰内斯堡威特沃特斯兰德大学健康科学学院临床健康研究单元
摘要
耐药结核病正进入一个新的、危险的阶段。贝达喹啉（Bedaquiline）和其他新型药物极大地改变了耐药结核病的治疗方式，但如今在高负担地区已经出现了对这些药物的耐药性。在某些地区，贝达喹啉的初始耐药率很高，广泛耐药结核病的治疗效果仍然不佳，死亡率也高得令人难以接受。与此同时，结核病药物的研发管线比过去几十年都要强大，几种有前景的实验性化合物已经进入了后期临床试验阶段。然而，这些药物获得监管批准仍需数年时间，这意味着患者要么几乎没有任何有效的治疗选择，要么只能等待死亡，而那些可能带来益处的药物却仍然无法使用。我们认为，解决复杂耐药结核病的核心障碍并非科学上的问题，而是道德和组织方面的问题。借鉴贝达喹啉和德拉马尼德（Delamanid）早期预批准准入计划的经验，我们建议建立“同情使用支持平台”（Compassionate Use Support Platforms, CUSPs）：这些平台是协调一致的全球性机制，旨在在药物正式获得批准前促进患者公平获得实验性结核病药物。设计良好的CUSPs可以在紧迫性与安全性之间找到平衡，让各利益相关方共同承担责任，加强诊断和药物监测能力，确保最难治疗的结核病患者不会被排除在科学进步之外。
引言
在南部非洲一家结核病转诊医院的妇女病房里，滕比（Thembi，化名）躺在床上，呼吸急促，体重也比以往任何时候都轻。四个月前，她开始接受耐药结核病的治疗。医生告诉她，有了这些新型药物，她有理由抱有希望。然而，她体内的结核菌对贝达喹啉以及几乎所有其他可用药物都产生了耐药性。现在，她每天需要服用17片药，每天三次通过胸部的导管接受注射，而且每次都会听到同样的悲观对话——“接下来该怎么办？”医生们讨论着复杂的问题，但她明白自己已经无药可用了。
滕比的故事并不罕见。在那些耐药结核病负担沉重的国家，人们正面临着这样一个现实：结核病的快速发展已经超过了现有治疗手段的进步速度。这些耐药案例并非个例，而是日益严重的危机的冰山一角。
贝达喹啉确实改变了耐药结核病的治疗方式。然而，来自南部非洲、印度和欧洲的报告显示，结核分枝杆菌不仅对贝达喹啉产生耐药性，还对其他核心二线药物（如利奈唑胺、氯法齐明以及硝基咪唑类药物普托曼尼德和德拉马尼德）也产生了耐药性。在某些地区，贝达喹啉的初始耐药率接近7%，而在治疗4个月后痰培养结果仍持续阳性的患者中，这一比例还会进一步上升。目前，所有正在使用的结核病药物都出现了耐药现象，其后果显而易见。在欧洲，广泛耐药结核病（即对第三代氟喹诺酮类药物以及贝达喹啉或利奈唑胺至少其中一种药物产生耐药性的病例）的治疗成功率约为40%，大约三分之一的患者会在治疗过程中死亡。如果治疗失败，就会导致疾病传播。
这种耐药性的增加与结核病药物研发的进展同时发生。与二十年前药物研发管线几乎空无一物的情况不同，现在已有几种新型实验性化合物（包括Quabodepistat、BTZ-043和Telacebec）进入了二期b阶段和三期临床试验阶段。尽管贝达喹啉与其中一些药物之间存在低水平的交叉耐药性，但它们为贝达喹啉耐药患者带来了真正的希望，不过这些药物要获得正式监管批准仍需数年时间。如果在预批准期间无法使用这些药物，那么对于许多急需新治疗方案的人来说，这些药物的美好前景就只能停留在理论上。
小节摘录
协调新结核病药物的预批准准入
尽管十多年来一直有预批准和扩大准入计划（有时也称为“同情使用计划”），但将新药物提供给像滕比这样的患者的机制仍然分散且不足。准入过程常常因监管复杂性、公司特定政策以及对责任、诉讼和进一步耐药性的担忧而延误。其后果显而易见：患者在等待可能挽救他们生命的药物的过程中死去。
总结经验
虽然贝达喹啉和德拉马尼德的预批准准入计划面临挑战，但也带来了重要的经验教训。受影响社区、临床医生、结核病项目、药物研发机构和政府之间的合作产生了务实解决方案。这些经验表明，在确保安全性和科学性的前提下，同情使用措施能够挽救生命。
这段历史也揭示了现有机制存在的重大缺陷。
结论
2025年10月在美国华盛顿特区举行的一次会议上，约翰霍普金斯大学和UNITAID共同强调了建立CUSPs（同情使用支持平台）的必要性，以弥合发现与药物实际应用之间的差距。与会者代表包括受影响社区、临床医生、研究人员、监管机构、药物研发机构和捐助者，他们一致认为，以试点项目和分散的准入机制为主的时代已经过去，呼吁与国家结核病项目合作启动正式的CUSPs。
致谢
会议中讨论的想法得到了约翰霍普金斯大学Nexus Award和UNITAID的资助。
