《LIVER INTERNATIONAL》：Comparing of Efficacy and Safety Between Sintilimab Plus IBI305 and PD-1 Inhibitor Plus TKIs in Combination of TACE for uHCC
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本研究（一项回顾性队列研究）直接比较了经导管动脉化疗栓塞术（TACE）分别联合“信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似药（IBI305）”（TSB方案）与“PD-1抑制剂+酪氨酸激酶抑制剂（TKI）”（TTP方案）治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）的疗效与安全性。研究发现，两组患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）及安全性均无显著差异，但亚组分析提示，对于不同特征（如肿瘤大小、病灶数目、是否存在门静脉癌栓PVTT）的患者，两种方案可能各有优势。这为临床个体化选择联合治疗方案提供了重要的参考依据。
1 引言
肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见、第二大致命的恶性肿瘤。约80%的患者在初诊时已处于晚期、不可切除阶段，从而丧失了根治性手术的机会，其5年生存率低于15%。因此，转化治疗成为不可切除HCC（uHCC）的关注焦点。
经导管动脉化疗栓塞术（TACE）是uHCC的基石治疗方法，但其疗效有限，中位无进展生存期仅约7个月，且复发率高。因此，TACE联合其他治疗模式的策略日益受到重视。
近年来，系统治疗在uHCC领域取得重大突破。研究表明，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合免疫检查点抑制剂（ICI）的方案，相比索拉非尼单药能改善uHCC患者的OS和PFS。基于ORIENT-32试验结果，信迪利单抗联合贝伐珠单抗的方案显著改善了uHCC患者的OS和PFS，已被纳入中国临床实践指南推荐的一线系统治疗方案。近年来，局部治疗与系统治疗的联合是研究热点，但如EMERALD-1和LEAP-012等III期临床试验表明，TACE联合系统治疗并未取得显著的总体生存获益。目前，关于介入治疗联合信迪利单抗和IBI305对比TKI和其他PD-1抑制剂的研究有限。
本研究旨在直接比较TSB方案（TACE + 信迪利单抗 + IBI305）与TTP方案（TACE + TKI + PD-1抑制剂）在uHCC患者中的总体疗效与安全性，以期为uHCC提供更有效的转化治疗策略，并为临床决策提供参考。
2 方法
本研究是一项回顾性分析，纳入了2020年9月至2024年12月在桂林医学院第一附属医院治疗的uHCC患者。纳入标准包括确诊为不可切除HCC并接受一线TSB或TTP治疗等。所有患者均接受了常规TACE操作，由经验丰富的专家进行超选择性栓塞。患者接受了包括信迪利单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗或替雷利珠单抗在内的各种PD-1抑制剂治疗，剂量和频率遵循指南。联合TACE治疗的患者使用了包括索拉非尼、仑伐替尼、阿帕替尼、多纳非尼和贝伐珠单抗在内的TKI或抗血管生成药物。IBI305与信迪利单抗同步给药。
研究的主要终点是总生存期（OS），定义为从治疗开始到任何原因死亡的时间。次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和治疗相关不良事件（TRAEs）。肿瘤反应评估使用增强计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI），并采用改良RECIST（mRECIST）和RECIST 1.1标准进行评估。
统计分析方法包括使用倾向评分匹配（PSM）来平衡两组间的基线特征，生存分析采用Kaplan-Meier曲线和对数秩检验，预后因素通过单变量和多变量Cox回归分析识别，并进行了亚组分析。
3 结果
3.1 基线特征
研究共筛查并纳入了225例患者，其中141例接受TTP治疗，84例接受TSB治疗。在PSM前，两组在HBsAg、最大肿瘤直径和门静脉癌栓（PVTT）的分布上存在显著差异。经过1:1匹配后，研究队列保留了136例患者（每组68例）。两组大多数患者均处于晚期（各占57.4%）。TSB组和TTP组的中位TACE次数分别为3次和4次。匹配后，两组间的基线参数无统计学显著差异。
3.2 疗效
在TTP组中，免疫治疗的中位周期数为6次，中位持续时间为10.4个月。TSB组中，IBI305给药的中位次数为6次。TTP组TKI治疗的中位持续时间为15.6个月，中位随访时间为18.8个月。
PSM后，TSB组的中位OS为24.3个月，TTP组为29.6个月（p = 0.18）；TSB组的中位PFS为13.3个月，TTP组为14.6个月（p = 0.34）。PSM后，两组间的OS和PFS均无显著差异。单变量和多变量分析确定总胆红素≥17 μmol/L是OS的独立预测因子，白蛋白（ALB）≥35 g/L是PFS的独立预测因子。治疗策略（TSB对比TTP）与任何结局均无独立关联。
肿瘤反应评估显示，PSM后，根据RECIST 1.1或mRECIST标准，两种治疗策略间的肿瘤反应无显著差异。
3.3 生存结局的亚组分析
亚组分析揭示了TSB和TTP方案在不同患者特征中的生存获益差异。
TSB方案在甲胎蛋白（AFP）<400 ng/mL、肿瘤≥10 cm或存在门静脉癌栓（PVTT）的患者中与OS显著改善相关。值得注意的是，单发肿瘤患者从TSB中获得了OS和PFS的显著获益。
相比之下，多发病灶患者则显示出TTP方案在OS方面的优势。在AFP≥400 ng/mL、肿瘤<10 cm或不存在PVTT的亚组中，未观察到OS的显著差异。
3.4 治疗安全性
TSB组和TTP组的安全性基于治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率进行评估。
任何级别TRAEs的发生率在TSB组（88.89%）和TTP组（90.07%）之间具有可比性。同样，3-4级TRAEs的发生率也无显著差异。TSB组的主要不良事件包括高血压、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、食欲下降、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和疲劳。TTP组的主要不良事件是AST升高、ALT升高、高血压、食欲下降和腹痛。
在TSB组中，有5例患者经历了≥3级TRAEs。在TTP组中，有8例患者出现≥3级TRAEs。这些事件导致研究治疗暂时中断。经过适当的对症处理，所有患者均明显好转并能够恢复研究治疗。有两名患者因潜在的再出血风险减少了贝伐珠单抗的剂量。研究期间未发生治疗相关的严重不良事件或死亡。
4 讨论
近年来，系统治疗与局部治疗的联合应用在uHCC治疗中日益受到关注。然而，需要进一步研究来阐明不同三联治疗方案间的疗效差异。本研究比较了不同三联疗法在uHCC中的疗效和安全性。结果表明，TSB在疗效或生存结局方面与TTP相比无显著差异。
然而，探索性亚组分析揭示了一些可能具有重要临床意义的趋势，表明具有不同基线特征的患者可能从特定的治疗策略中获益更多。尽管TACE在治疗uHCC中地位稳固，但其疗效常因肿瘤的侵袭性生长和肝外侧支动脉供血而受限。因此，TACE联合系统治疗的应用日益广泛。研究表明，在TKI加PD-1抑制剂治疗的基础上加入TACE，与单一方式相比，能改善肿瘤反应和生存。信迪利单抗联合IBI305已被中国肝癌指南推荐为uHCC的一线治疗。其与TACE的联合引起了极大兴趣，并已被证明能有效控制uHCC的肿瘤生长并延长生存。
本研究发现，TSB和TTP方案在生存、肿瘤反应或安全性方面无显著差异。多变量分析表明，治疗策略并非OS或PFS的独立危险因素。这提示，在总体人群水平上，在排除食管胃底静脉曲张出血的情况下，这两种联合策略与TACE联用可能具有相当的疗效和安全性。
高肿瘤负荷、侵袭性生物学行为和血管侵犯是HCC的标志性特征。研究表明，伴有PVTT且未经治疗的患者中位OS仅为2.7-4.0个月。本研究的探索性亚组分析提示，对于伴有PVTT的巨大、单发HCC患者，TSB可能与OS获益相关。对于多发病灶患者，TTP似乎与OS获益存在潜在关联。这表明肿瘤宏观结构是选择最佳联合疗法的关键决定因素。
作为一种单克隆抗体，贝伐珠单抗提供强效且持久的血管内皮生长因子（VEGF）阻断。这不仅抑制血管生成，更重要的是促进肿瘤血管正常化，从而增强细胞毒性T细胞和化疗药物向肿瘤核心的递送。对于大肿瘤和PVTT，这种效应是启动有效免疫攻击的前提。VEGF直接抑制T细胞功能并促进免疫抑制细胞的积聚。强效的VEGF阻断可以与PD-1抑制剂产生强烈协同作用，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，针对原发灶产生强效持久的抗肿瘤免疫反应，直接转化为OS获益。
多发病灶意味着高度的肿瘤间异质性和持续的全身播散风险。口服给药的TKI提供持续的系统性药物暴露，有效抑制所有可见和不可见的微转移灶的生长。这对于在TACE治疗间隔期间预防新病灶或肝外转移至关重要。这种强大的防御能力是延长PFS和OS的基础。不同的肿瘤结节可能由依赖于多种信号通路的克隆组成。TKI的多靶点特性使其能够同时阻断多种致癌通路。与单独靶向VEGF相比，这种抑制效应可能更有效地控制高度异质性的多灶性疾病。贝伐珠单抗的半衰期导致其作用相对间歇。在对抗持续的播散风险时，连续给药的TKI可能提供更稳定和全面的屏障，可能导致更优的PFS。因此，根据肿瘤分布和负荷个性化治疗方案，可以为患者提供更低毒性和更大治疗效益。
本研究存在一些局限性。首先，其回顾性、单中心设计和有限的样本量要求对结果进行谨慎解读。其次，必须承认联合治疗组内的治疗异质性。作为一项反映中国当前临床实践的真实世界研究，我们的队列包括了使用各种PD-1抑制剂和TKI治疗的患者。这种多样性在增强我们研究结果对广泛临床环境的普适性的同时，也引入了潜在的异质性，这可能影响汇总的疗效和安全性结局。第三，我们队列中HBV相关HCC占主导，这表明观察到的免疫治疗益处可能在该亚组中最明显。此外，我们的研究结果的适用性，特别是在安全性特征以及病因与治疗反应之间的潜在相互作用方面，在类似的HBV流行环境之外可能有限。未来需要进行涉及不同病因患者的国际多中心前瞻性研究来验证和扩展我们的结论。
5 结论
我们的研究结果表明，TSB和TTP方案在疗效和生存方面具有可比性。两种方案均表现出可管理的安全性特征。伴有PVTT的巨大、单发HCC患者可能从TSB方案中获得更大的生存获益，而多发病灶患者可能从TTP方案中体验到更多益处。
